摘要
目前用于治疗不足10%乳腺癌患者的药物被发现在治疗包括卵巢癌和前列腺癌在内的各种其他癌症方面具有更广泛的疗效。这一发现是基于德克萨斯大学西南分校的研究人员发现的分子机制。
目前用于治疗不足10%乳腺癌患者的药物被发现在治疗包括卵巢癌和前列腺癌在内的各种其他癌症方面具有更广泛的疗效。这一发现是基于德克萨斯大学西南分校研究人员发现的分子机制。
这项新研究还揭示了一种潜在的生物标志物，表明这些被称为PARP抑制剂的药物何时能在抗癌过程中被释放出来。
"这些发现可使受益于这些药物的患者数量增加2倍、3倍或4倍。高达70%的乳腺癌患者现在可能是很好的候选人，”德克萨斯大学西南分校生殖生物学绿色中心主任w·李·克劳斯(W. Lee Kraus)博士说。“我们发现PARP抑制剂的作用机制不同于之前发现的依赖于brca依赖的DNA修复途径的机制。”
这项研究有助于解释为什么乳腺癌患者即使没有BRCA基因突变也能对PARP抑制剂产生反应。
克劳斯研究小组的发现发表在《分子细胞》杂志上。
parp抑制剂在2014年被FDA批准用于治疗含有BRCA突变的卵巢癌，BRCA突变是一种罕见的基因突变，能够破坏癌细胞的DNA修复途径。2018年，FDA还批准了PARP抑制剂用于乳腺癌治疗。目前，医生们使用PARP抑制剂来破坏第二种DNA修复途径，使癌细胞难以存活。
克劳斯博士的实验室发现，尽管这场针对DNA修复的战争正在打响，但PARP抑制剂也在为在癌细胞的其他部位占据主导地位而战。这是一场重要而有效的战斗，此前科学界对此一无所知。PARP抑制剂也攻击制造蛋白质的机制，称为核糖体。
“癌细胞对核糖体上瘾。癌细胞生长迅速，必须制造蛋白质来支持细胞分裂和细胞内进行的其他基本过程。如果你能减缓或抑制核糖体的产生，那么你就能减缓癌细胞的生长，”克劳斯博士说。
这一新的认识改变了科学家和临床医生对PARP抑制剂及其临床应用的看法。自2005年首次发现PARP抑制剂以来，PARP抑制剂一直专注于DNA修复途径。FDA花了十多年的时间才批准了PARP抑制剂。基于克劳斯博士发现的PARP抑制剂的新应用可以更快地到达患者，因为已有三种PARP抑制剂药物获得批准并投入使用。
“历史观点认为，癌症需要突变的BRCA基因对PARP抑制剂敏感。这是大多数科学家和临床医生的想法，”克劳斯博士说。“但该领域现在意识到的是，事实并非如此。”
克劳斯博士提到的实现来自最近的实验室科学、临床前研究和全国各地的临床试验，这些试验表明，在没有BRCA突变的情况下，PARP抑制剂有更多的有效性迹象。但迄今为止，对这些影响缺乏一个明确的分子解释。
这项新的研究从整体上描绘了这一分子通路，并确定了一种潜在的生物标志物，一种临床试验，它可能表明哪些患者可能受益于PARP抑制剂。这种生物标志物是基于一种叫做DDX21的蛋白质，这种蛋白质是核糖体在称为核仁的亚细胞小隔间中产生所必需的。DDX21在核仁中的存在和功能需要PARP-1, PARP抑制剂的靶点。
使用PARP抑制剂治疗可阻断DDX21的功能，使其从核仁中渗出并分布于整个细胞核，从而抑制核糖体的产生。核仁中DDX21的高水平表明癌症可能对PARP抑制剂最敏感。
克劳斯的研究小组通过检测一系列广泛的乳腺癌细胞，发现了新的途径和潜在的生物标志物，其中一些细胞的PARP水平很低。低PARP水平的细胞表现得像PARP活性被PARP抑制剂降低的细胞。这项发现建立在15年的PARP研究的基础上，这项研究是如此的深入，以至于克劳斯博士的实验室团队在他的生日蛋糕上放了一个PARP-1的分子模型。
“我们开始尝试识别新的分子机制，并沿着这条路线进行研究。我们不知道这项研究将引向何方，”他说。“我们一开始是纯粹的基础科学家，但随着研究的进展，临床相关性变得更加明显。”
下一步是临床试验，克劳斯博士目前正在与德克萨斯大学西南肿瘤学家合作开发治疗乳腺癌和卵巢癌的药物。
来源：Medindia
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