一项新的概念验证研究表明，针对特定基因突变的治疗可以减轻精神病患者的精神病症状。

        两双盲,安慰剂对照试验,研究人员研究了一个母亲和一个儿子,每个人有不同的精神障碍但携带相同的罕见基因突变——一个拷贝数变异(CNV)涉及四个,而不是通常的两个拷贝的基因编码甘氨酸脱羧酶(GLDC)。

        在第一次试验中，患者现有的精神药理学治疗方案被甘氨酸补充。在第二次试验中，它与d -环丝氨酸(DCS)扩增。两者都是n -甲基- d -天冬氨酸(NMDA)受体的协同剂(甘氨酸是一种完整的协同剂;DCS是一种部分协同剂)。

        使用这两种药物，精神病的症状都有所改善。甘氨酸与显著的胃肠道(GI)副作用有关，而DCS耐受性较好。

        鲁道夫目前是伊利诺伊大学厄巴纳-香槟分校的比较生物科学教授。

        这项研究于7月3日在线发表在《生物精神病学》杂志上。

结构重排

        个别而言，罕见的结构变异，如CNVs，“共同导致精神分裂症和其他神经发育障碍的突变负担增加。”作者写道，最常见的是微删除和微复制。

        他们补充说:“事实上，共享的分子机制与一系列神经发育障碍有关，这表明基因型优先的方法可能比以疾病为重点的方法对病理生理学和潜在治疗更有指导意义。”

        母亲(“患者5459”)和儿子(“患者3363”)都患有精神疾病精神疾病精神疾病精神疾病精神疾病精神疾病精神疾病精神疾病精神疾病精神疾病——分别具有精神特征的分裂情感障碍和双相情感障碍。

        研究人员在病人和他的母亲身上发现了几个跨越9p24.1的cnv。

        其中一个特殊的突变涉及结构重组，包括甘氨酸脱羧酶基因的三倍。有4个这种基因的拷贝有望增加这种酶的活性，降低大脑中的甘氨酸水平，”她继续说。

        甘氨酸中扮演一个重要的角色在NMDA受体功能,和门冬氨酸受体功能障碍与精神分裂症的病理生理学,“如果甘氨酸调节网站不是完全占领,受体通常不会火当谷氨酸受体到达它的位置,”她解释道。

        Levy指出，以前的研究已经调查了使用甘氨酸来增强NMDA受体的功能，但在这些研究中，选择的患者是难以治疗的，而不是基于已确定的甘氨酸或NMDA受体问题而选择的。

增强试验

        研究人员从甘氨酸双盲、随机顺序、甘氨酸安慰剂交叉增强试验开始。随后进行了开放标签甘氨酸的试验。

        在这三个研究小组中，每个小组都接受了为期6周的治疗。每个6周的治疗期之后是2周的洗脱期，以消除之前治疗的影响。

        正式的临床评分是根据各种各样的工具(如简短的精神病学评分量表[BPRS])确定的，每两周进行一次。

        这两名患者继续服用稳定剂量的精神药物。这些药物的初始剂量为每天6克甘氨酸;甘氨酸被滴定上升3 g/天，直到目标剂量达到或GI副作用发生。

        两例患者均在服用甘氨酸后临床症状均有改善。

        对于5459例患者，在双盲试验期间，服用甘氨酸组总BPRS评分的平均(SD)为30.3(8.6)，而停用甘氨酸组为35.0(3.5)。

        患者3363在服用甘氨酸时，BPRS评分平均值为25.0(6.2)，而不服用甘氨酸时，BPRS评分平均值为35.0(6.1)。

        治疗效果的估计幅度(即接受甘氨酸治疗后BPRS总分平均[SE]降低7.3(3.0)分(20%)，但差异无统计学意义(P = .083)。

        甘氨酸对BPRS总分的影响在不同患者之间无显著差异。

        在随后的6周的开放与甘氨酸治疗,病人再次显示大量减少的症状,但完成后,手臂,两个病人经历了8个月时间间隔期间临床症状的恶化的短期试验和非盲长期试验的开始。

        虽然两名患者的BPRS总分都出现了下降，但由于胃肠道副作用变得无法忍受，长期的甘氨酸试验在16周时被暂停。

        两名患者都要求试验在第47周结束，因为慢性胃肠道副作用，即使减少甘氨酸的剂量也会发生。最大可持续耐受剂量为目标剂量的18.8% ~ 27.5%。

        所有开放标记期接受甘氨酸后BPRS总分平均下降8.8 (1.5)(P<0.05)。-减少26%。

显著有效

        在DCS试验中，研究人员使用了类似的模型。

        第一个试验是8周的开放标签试验，之后两名患者进行了1周的冲洗期，这被认为足以使dc的半衰期达到7- 15小时。然后开始了双盲安慰剂对照试验。

        每只手臂持续6周，两臂之间有1周的冲洗期。在双盲期之后，进行24周的开放标签暴露。DCS的剂量为每天早晨50毫克。

        在接受DCS治疗期间，两名患者的临床症状均有明显改善。

        在双盲试验的两组中，患者5459在DCS上的平均总BPRS评分为28.3(1.5)，在DCS外的平均总BPRS评分为34.3(1.2)。

        患者3363在DCS上的平均BPRS总分为25.3(0.6)分，在DCS外的平均BPRS总分为42.7(4.0)分。这位病人在精神病的阳性和阴性症状上都有改善。

        在双盲期，估计效应的大小(即接受DCS时BPRS总分平均[SE]下降11.7(1.1)分，比接受安慰剂时下降30.3% (P = .006)。

        在短期和长期开放标签期间，接受DCS时BPRS总分平均(SE)下降3.8 (2.1)(P<0.05)。，平均降幅为12.7%。

        利维解释说，甘氨酸不容易跨越血脑屏障，因此必须在一天中分批服用高剂量甘氨酸。最终，在最佳治疗剂量下，胃肠道副作用变得无法忍受。

        “所以我们想尝试DCS，它是NMDA受体的部分激动剂。虽然没有那么有效，但它确实更容易通过血脑屏障，但没有甘氨酸的并发症，而且剂量更容易，”她补充说。

        博德金说:“我们认为DCS的临床反应可能会更小，因为作为一种局部激动剂，它的效力不如甘氨酸，但我们得到了更好的临床反应。”

        他指出，DCS“在出现明显的甘氨酸能低功能时可以非常有效”。

伞名

        鲁道夫指出，精神分裂症是一种“总称”，指的是那些基因构成和临床表现可能存在本质差异的人。

        博德金解释说:“在精神疾病方面，以精神分裂症为最极端的例子，我们使用的诊断过于宽泛——你可以和六个人坐在一起，他们完全符合某一特定疾病的诊断标准，但几乎没有共同点。”

        相反，鲁道夫指出:“我们的病人有同样的突变，但诊断结果却不一样——但他们的症状都有明显改善。”

        博德金指出，出于这个原因，“要想超越精神药理学目前产生的这种非常有限的治疗能力，我们必须能够更准确地对不同患者的潜在生物学进行分类。”

        鲁道夫说:“在我们的研究中，我们发现了一种可能具有病理生理学重要性的病变，在药物治疗后具有显著的临床效果。”

        利维补充说，许多针对甘氨酸和DCS等作用于NMDA受体的化合物的临床试验排除了正在接受氯氮平治疗的患者，因为他们担心氯氮平会产生如此有益的效果，以至于无法看到进一步的改善。

        但是“从我们的研究中很明显，氯氮平的治疗并没有阻止进一步的改善被发现，”她说。

精神病学

        《生物精神病学》的编辑，医学博士John Krystal在一份新闻稿中评论了这项研究，他说:“精神病学处于精确医学的早期阶段，也就是说，努力使特定的病人与他们需要的特定治疗相匹配。”

        他补充说，研究人员“为这种方法提供了一个很好的例子”。

        博德金对此表示同意，并补充说，目前对精神分裂症的治疗是“非特异性的——对一些人非常有帮助，但对另一些人却没有。”

        这些“全球干预”有时不仅无效，而且代价高昂，还可能产生副作用。

        他说:“我们的研究可能只是一个项目的开始，它将使我们能够在不产生不必要副作用的情况下解决一个潜在问题。”

        “只有当这些罕见突变的携带者愿意作为合作者参与研究时，像这样的原则性研究才能进行。因此，认识到病人在促进科学发展方面的重要作用是很重要的。”

        调查人员对试验参与者表示感谢，感谢他们愿意“在很长一段时间内经历一套相当艰巨的程序”。没有他们的合作，我们不可能进行这项研究。”

        这项研究是由美国国立卫生研究院的支持,富勒基金会,埃里森基金会匿名基金会卡梅拉和贝亚伯拉罕基金,国家心脏,肺和血液研究所,国家神经疾病和中风研究所,国家综合医学科学研究所,国家人类基因组研究所。利维、博德金和鲁道夫没有透露任何相关的财务关系。其他作者的披露列在原始文章中。

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