临床试验研究了改头换脑的抗癌药物尼洛替尼对帕金森病患者的疗效，结果表明该药可靠且耐受性良好。

        研究人员还报告说，在研究参与者中发现了多巴胺的增加，这种化学物质由于神经元的破坏而丢失，以及大脑中神经毒性蛋白的减少。最后，他们说，尼罗替尼，一种酪氨酸激酶抑制剂，可能会停止运动和非运动能力的下降。

        乔治城大学医学中心(GUMC)进行的小规模二期试验的结果发表在12月16日的《美国医学会杂志神经病学》上。

        “确定尼洛替尼对帕金森患者的安全性是我们的首要目标，”乔治敦大学神经学副教授Charbel Moussa解释道。

        75名平均年龄68.4岁、中度进展(2.5-3期)、症状稳定的帕金森病患者参与了试验。他们随机接受安慰剂，150毫克或300毫克的尼洛替尼。每组25名参与者。

        为了防止报告中的偏差，研究采用了盲法，这意味着研究参与者和研究人员都不知道是否在研究结束前使用了活性药物或安慰剂。参与者口服安慰剂/尼洛替尼12个月，然后3个月不服用安慰剂/尼洛替尼(洗脱)。

        88%的参与者完成了研究;安慰剂组2名受试者退出，150mg组3名受试者退出(1名自愿，2名不符合)，300mg组4名受试者退出(1名自愿，1名不符合，2名严重不良事件)。

        尼洛替尼(Tasigna®由诺华公司生产)是美国食品和药物管理局(FDA)批准的治疗慢性髓细胞白血病的药物。由于Abl酪氨酸激酶(一种重要的细胞功能蛋白)的抑制而导致的猝死，它带有FDA的“黑匣子警告”。尼洛替尼用于癌症治疗的剂量(每天两次，每次300毫克)高于本次试验研究的剂量(每天一次，每次150毫克，每次300毫克)。

        “我们的研究表明，在低剂量的情况下，尼洛替尼似乎不会引起Abl抑制，这表明它不应该像高剂量时那样存在与Abl抑制相关的潜在安全问题，”穆萨说。他补充说，没有人因为耐受性而退出这项研究。另一项探索性生物标志物发现，服用尼洛替尼的患者体内的α-synuclein(20%)和tau(30%)水平降低，这两种毒性蛋白是帕金森病患者的特征。

        “单独来看，这些都是非常重要的发现，但综合起来，这意味着这些神经毒性蛋白的清除可能不仅仅依赖于Abl抑制——其他酪氨酸激酶或替代机制可能也参与其中，”Moussa解释说。此外，服用尼洛替尼的患者的多巴胺代谢物水平显著升高(>50%)，这表明清除这些有毒蛋白可以增加大脑自身多巴胺的利用率。

        作为研究的一部分，临床结果在6个月、12个月和15个月进行评估，并与试验开始时的评估(基线)进行比较。临床试验是在每天的最佳时间，根据每个参与者的护理治疗标准(通常是左旋多巴或类似药物)进行的。

        在探索性的临床发现中，非运动、生活质量自我报告(PDQ-39)在安慰剂组中出现恶化，但尼洛替尼似乎在至少12个月内缓解了这种进展。

        在另一项临床观察中，所有研究组似乎在6个月时运动测试(UPDRS-III)有所改善，然而，安慰剂组和300mg组在12和15个月时保持稳定，而150mg组在基线和15个月之间有所改善。“我们发现，服用尼洛替尼的受试者在运动测试中的整体表现更好，在研究期间的生活质量也比服用安慰剂的那组更好。”

        乔治敦大学神经学教授、医学博士、GUMC转化神经治疗项目医学主任、本次研究的首席研究员费尔南多·帕甘说:“这些重要的观察结果表明，尼洛替尼稳定了病情——这是一种潜在的疾病修饰效应，我们还没有观察到任何其他药物的作用。”

        “这些临床发现需要通过更大规模、更多样化的人群研究来证实，”帕甘补充道，他同时也是MedStar乔治城大学医院运动障碍诊所的主任。

        研究人员要感谢所有的研究参与者和他们的家人，他们参与了两年多的试验和数百次的临床访问。

        除了异教徒和穆萨，作者包括米夏莲L，希伯伦，MS;芭芭拉威尔玛斯,RN;Wangke史女士;佳娜Mulki女士;Tarick Kurd-Misto;莎拉,女士;刘晓光，博士，安载，博士，全GUMC;;Yasar Torres-Yaghi博士;阿比盖尔Lawler博士;伊丽莎白·蒙代尔，医学博士;Nadia Yusuf博士;Nathan J Starr，医学博士;默罕默德Anjum博士;乔治敦大学GUMC和MedStar医院;和Joy Arellano, RN;海伦·H·霍华德，RN;乔治敦大学医院的。

        乔治敦大学拥有一项使用尼洛替尼治疗某些神经退行性疾病的美国专利，并在美国和外国司法管辖区有其他未决的专利申请。穆萨是这项知识产权的指定发明人。

        据帕甘报道，他是雅高达医疗公司、艾柏维公司、阿卡迪亚制药公司、阿达玛斯制药公司、梅尔兹制药公司、梯瓦制药公司、苏诺维翁公司和美国世界药品公司的顾问/演讲者。他获得了美敦力(Medtronic)、梯瓦(Teva)、美国世卫组织(US WorldMeds)的教育或研究资助，以及阿尔茨海默病药物发现基金会(Alzheimer's Drug Discovery Foundation)和太阳制药(Sun Pharmaceuticals)的研究资助。

        这项研究得到了拉斯基-巴拉哈斯家庭基金和其他捐助者的支持。nilotinib的制造商诺华公司在研究期间免费向乔治城大学的所有参与者提供了nilotinib和安慰剂对照，并没有进一步参与这项探索性研究。这项研究得到了乔治城大学临床研究中心的支持，该中心由美国国立卫生研究院(UL1-TR001409)的临床与转化科学奖(CTSA)资助。

        实验室分析从第一臂的II期临床试验,发表3月12日,2019年在《药理学研究和观点,显示一个单一的低剂量的nilotinib的有毒蛋白质含量降低,阻止大脑利用多巴胺,存储在微小的囊泡,或口袋,可能控制运动的大脑区域。

        2016年7月11日发表在《帕金森病杂志》(Journal of Parkinson’s Disease)上的乔治敦大学(Georgetown)概念验证研究提供了分子证据，表明尼洛替尼可显著增加脑多巴胺，降低与帕金森病或路易体痴呆相关的毒性蛋白。

        来源：Medindia

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