一项新的研究发现，免疫疗法可以治疗对常用靶向药物没有反应的肠癌患者。

        科学家们发现，在产生耐药性之前对西妥昔单抗产生最初反应的肠道肿瘤对免疫系统变得更加明显——这可能使它们容易受到免疫疗法的影响。

        第二阶段的临床试验已经开始测试停止治疗西妥昔单抗的患者的免疫治疗的可能益处。二期临床试验已经开始测试…

        伦敦癌症研究所(Institute of Cancer Research, London)和皇家马斯登NHS基金会(Royal Marsden NHS Foundation Trust)的一个团队梳理出肠癌对西妥昔单抗产生耐药性的各种复杂机制。他们的研究不仅可以带来新的治疗方法，还可以进行测试，以评估哪些患者最有可能对西妥昔单抗产生耐药性。

        这项研究发表在著名期刊《I>癌细胞》上，主要由英国癌症研究中心资助，并得到英国癌症研究所NIHR生物医学研究中心(ICR)和皇家马斯登的额外支持。

        研究人员研究了35名晚期肠癌患者的肿瘤样本，这些患者在ICR和皇家马斯登领导的西妥昔单抗临床试验中接受了治疗。

        西妥昔单抗对一些晚期肠癌患者有效，但这种疗法只对大约一半的患者有效，随着他们的癌症变得耐药，大多数患者最终将停止反应。一旦肠道肿瘤进化到对西妥昔单抗产生耐药性，患者的治疗选择就非常有限，迫切需要新的治疗方法。

        这项新研究为西妥昔单抗从一开始或通过获得性耐药逃避治疗提供了一幅详细的图景。

        令人惊讶的是，研究人员只能在36%的肿瘤中发现能够解释耐药性发展的基因变化。

        但在7名停止对西妥昔单抗产生反应的患者中，有5人的肿瘤已被肿瘤周围支持组织的非癌细胞严重浸润，这些非癌细胞滋养了癌细胞，并在治疗期间帮助它们生长。

        这一发现增加了我们对癌症进化复杂本质的理解，在癌症进化过程中，肿瘤通常采用遗传策略来逃避治疗或改变其环境，作为一种发展耐药性的非遗传方法。

        研究小组随后研究了西妥昔单抗治疗前后肿瘤样本中不同类型的免疫细胞，试图找到对付耐药癌症的新方法。

        研究人员发现，在对西妥昔单抗产生耐药性的肿瘤中，抗癌免疫细胞的平均活性是那些从一开始就对西妥昔单抗没有反应的肿瘤的6倍。

        研究人员认为，西妥昔单抗杀死癌细胞的方式是发出信号，将免疫细胞吸引到肿瘤上。他们的发现表明，旨在抑制免疫系统的免疫疗法可能对这些癌症有效。

        ICR和皇家马斯登的研究人员现在已经开始对晚期肠癌患者进行二期临床试验，这两种免疫治疗药物，nivolumab和relatlimab，其肿瘤对西妥昔单抗和化疗的联合治疗已经停止反应。

        这项新研究还发现了六种可能导致患者对西妥昔单抗产生耐药性的新遗传机制。这些发现可能会导致更好的检测方法的发展，以挑选那些从一开始就对西妥昔单抗没有反应或者很快就会停止反应的病人——这样他们就可以被早期识别，并在可能的情况下转向替代治疗。

        这项新研究是ICR雄心勃勃的战略的一部分，该战略旨在通过世界上第一个“达尔文式”药物发现计划，了解并克服癌症进化和耐药性。

        ICR是一家慈善机构和研究机构，它正在筹集7500万英镑投资中的最后1500万英镑，用于建立一个新的癌症药物发现中心，以容纳该研究项目。该研究项目旨在创造新一代的“反进化”疗法。

        伦敦癌症研究所(Institute of Cancer Research, London)转化癌基因组学研究小组组长、英国皇家马斯登NHS基金会(Royal Marsden NHS Foundation Trust)肿瘤医学顾问医师马可•格林格(Marco Gerlinger)博士表示:

        “在我们的新研究中，我们揭示了肠癌使用靶向药物西妥昔单抗逃避治疗的复杂生物学机制。

        “大多数肠癌都是‘免疫沙漠’——所以看到西妥昔单抗吸引免疫细胞进入这些肿瘤中是非常令人兴奋的。在ICR和皇家马斯登，我们已经开始了对肠肿瘤对西妥昔单抗和化疗产生耐药性的患者进行免疫治疗的临床试验。我很想看看免疫疗法是否能释放免疫细胞，缩小这些肿瘤。

        “我们的发现也可能导致更好的检测，这样肿瘤发生变化的人就不太可能对西妥昔单抗产生反应——或者可能停止反应——可以避免不必要的治疗。”

        英国皇家马斯登NHS基金会信托基金NIHR生物医学研究中心主任、伦敦癌症研究所的大卫·坎宁安教授说:

        “这项研究强调了了解癌症如何演变的重要性，尤其是当癌症作为治疗的直接影响发生时。在本研究中，抗体西妥昔单抗使结直肠癌肿瘤有潜在的免疫治疗敏感性。这一发现可能会对我们为这种疾病患者提供的治疗产生影响。”

        英国癌症研究所的研究信息经理雷切尔·肖说:

        “肠癌是英国第四大常见癌症，也是第二大癌症杀手。治疗耐药性仍然是一个巨大的挑战，所以我们必须找到治疗这种疾病的新方法。“虽然西妥昔单抗对很多人都有效，但大多数人最终会对治疗无效。深入研究西妥昔单抗如何改变肠道肿瘤的机制，让我们对下一步最佳治疗方案有了宝贵的见解，我们期待着看到试验结果。”

        国际癌症研究中心癌症药物研发中心的癌症进化主任梅尔·格里夫斯爵士教授说:“癌症是一个不断变化的目标，不断地适应和进化，以便它们能够生存、进步和逃避治疗。这项有趣的研究表明，癌症并不总是需要积累基因变化才能产生耐药性——它们还可以通过复杂而微妙的方式改变自己的行为和直接环境，从而使治疗无效。

        “通过揭示支持癌症进化和适应药物反应的机制，我们的研究旨在开辟新的治疗策略——在这种情况下，通过对免疫系统更加明显的肠癌进行免疫治疗。”一旦我们筹集到最后的1500万英镑来完成癌症药物发现中心的建设，这一方法将成为ICR开创新一代反进化治疗方案的核心。”

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