摘要
在临床前试验中，含panobinostat的药物联合治疗转移性葡萄膜黑色素瘤是有效的。莫菲特癌症中心的唐纳德·a·亚当在《临床癌症研究》杂志上发表了他的研究结果。
在临床前试验中，含panobinostat的药物联合治疗转移性葡萄膜黑色素瘤是有效的。莫菲特癌症中心的唐纳德·a·亚当在《临床癌症研究》杂志上发表了他的研究成果。
葡萄膜黑色素瘤是一种影响眼睛的恶性黑色素瘤。这是一种罕见的疾病，在美国每年估计有2500人受到影响。然而，近一半的葡萄膜黑色素瘤患者会发展为转移性疾病，转移到身体的其他部位，主要是肝脏。转移性葡萄膜黑色素瘤患者的预后非常差，中位生存期只有17至20个月。
在皮肤黑色素瘤和葡萄膜黑色素瘤中，MAPK蛋白信号通路通常被解除管制。靶向一种名为MEK的蛋白的药物，参与了MAPK信号通路，显著改善了皮肤黑色素瘤患者的预后。然而，最近一项针对葡萄膜黑色素瘤的3期临床试验显示，MEK抑制剂联合化疗的患者与单独化疗的患者相比，存活率没有提高。
许多葡萄膜黑色素瘤患者很快对MEK抑制剂产生耐药性。莫菲特的研究人员与佛罗里达大学健康癌症中心和西尔维斯特综合癌症中心的科学家合作，想要确定这种耐药性是如何形成的，并确定可以与MEK抑制剂联合使用的其他药物，以消灭葡萄膜黑色素瘤细胞。
研究小组对葡萄膜黑色素瘤细胞系进行了实验室实验，发现MEK抑制剂阻断了它们的生长;然而，这种抑制作用是短暂的，最终细胞株产生了耐药性，并继续生长。研究人员使用蛋白质组学分析来确定哪些信号通路在MEK抑制剂耐药过程中被激活。
莫菲特大学唐纳德·a·亚当·黑色素瘤和皮肤癌卓越研究中心主任Keiran Smalley博士解释说:“我们发现了一些在MEK抑制后可能上调的逃逸通路，包括PI3K/AKT通路、ROR1/2和IGF-1R信号。”他们还发现，通过YAP蛋白的信号传导有助于MEK抑制剂的耐药。
由于目前还没有已知的药物能够同时靶向AKT和YAP信号，研究人员对289种化合物进行了药物筛选，以确定哪些化合物能够限制MEK的逃逸。对四种不同葡萄膜黑色素瘤细胞系影响最大的药物类型是组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂。HDAC调节许多与癌症发展有关的基因的表达水平，目前已有几种HDAC抑制剂被批准用于治疗不同类型的癌症。
研究人员发现，在所研究的HDAC抑制剂中，panobinostat最有效地通过YAP和AKT阻断耐药性的发展，并增强MEK抑制剂对葡萄膜黑色素瘤细胞系的作用。此外，联合使用panobinostat和MEK抑制剂曲米替尼治疗小鼠葡萄膜黑色素瘤比单独使用这两种药物更有效。
他们希望这些临床前的发现将会导致葡萄膜黑色素瘤患者的临床试验的开始。“我们的发现是，一种临床批准的泛hdac抑制剂可以有效地同时限制葡萄膜黑色素瘤细胞的YAP和AKT信号，这表明这可能是未来临床发展的一个很好的候选人，”Smalley解释说。
来源：Medindia
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