摘要
根据发表在《癌症发现》杂志上的一项新研究，过量服用环磷酰胺不仅会直接杀死癌细胞，还会刺激免疫系统攻击癌细胞。
根据发表在《癌症发现》杂志上的一项新研究，过量服用环磷酰胺不仅能直接杀死癌细胞，还能刺激免疫系统攻击癌细胞。
60多年前，英国医生丹尼斯·帕森斯·伯基特(Denis Parsons Burkitt)和他的同事们用大剂量的化疗药物环磷酰胺(cyclophosphamide)治愈了撒哈拉以南非洲地区患有某种淋巴瘤的儿童，取得了癌症医学上的一个标志性成就。现在，达纳-法伯癌症研究所的研究人员已经表明，对这种药物作用模式的传统理解是不完整的。
这一发现解决了长期存在的问题:环磷酰胺和其他烷基化剂是如何起作用的?环磷酰胺是最古老、应用最广泛的化疗药物之一。
“我们的研究结果表明，在高剂量时，环磷酰胺和其他烷基化剂模糊了化疗和免疫治疗之间的界限，”达纳-法伯的大卫·温斯托克医学博士说，他是这项研究的资深作者。“这些发现为如何激活关键的免疫系统细胞来增强现有疗法提供了洞见。”
1954年，环磷酰胺被美国食品和药物管理局批准，成为进入标准治疗的第八种抗癌药物。在伯基特和其他人使用高剂量治疗现在被称为伯基特淋巴瘤的儿童之后，它成为癌症治疗的主要手段。环磷酰胺和其他烷基化剂现在用于低剂量治疗许多类型的癌症，包括乳腺癌、卵巢癌和儿童癌症。
烷基化剂的工作原理是将称为烷基基团的化学成分附着在癌细胞的DNA上，导致DNA分子断裂。这种损伤破坏了细胞复制DNA并最终分裂的能力。
多年来，有迹象表明，这些药物的功效不仅仅在于破坏DNA。例如，研究人员发现，虽然高剂量比低剂量对某些癌症更有效，但它们造成的DNA损伤量大致相同，这表明高剂量还会产生其他因素。零星数据指向免疫系统。
另一个线索来自对伯基特淋巴瘤组织的病理学研究。Weinstock说:“在显微镜下，伯基特淋巴瘤和其他在MYC基因中重新排列的高等级淋巴瘤呈现出‘星空’的外观，淋巴瘤细胞中散布着大量巨噬细胞(一种免疫系统细胞)。”
在这项新的研究中，研究人员着重研究了高剂量环磷酰胺对巨噬细胞的影响。巨噬细胞是在适当的条件下吞噬感染细胞或死亡过程中的细胞的细胞。在植入人类淋巴瘤组织的小鼠模型中，研究人员发现，高剂量的药物(而不是正常剂量)会破坏肿瘤细胞，对淋巴瘤细胞造成严重压力。应激细胞的反应是分泌细胞因子，这种物质会召唤巨噬细胞吞噬肿瘤细胞。
研究人员分析了数千个巨噬细胞，以确定哪些基因在每个巨噬细胞中活跃或表达。他们发现，表达CD36和FcgRIV蛋白的一个亚群对应激性淋巴瘤细胞的胃口特别大。被称为“超级巨噬细胞”，它们吞噬淋巴瘤细胞，温斯托克说。
虽然高剂量的环磷酰胺和其他烷基化剂对伯基特淋巴瘤以外的疾病患者可能毒性太大，但研究人员正在研究模拟它们对癌细胞施加压力的能力，但副作用较轻的药物。
Weinstock观察到，这一发现可能与治疗以侵袭性为特征的“双重打击”淋巴瘤以及MYC基因的重新排列特别相关。目前缺乏针对这种疾病的靶向治疗，这种疾病占弥漫性大B细胞淋巴瘤的6 - 10%，患者预后一般较差。
来源：Medindia
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