根据《新英格兰医学杂志》10月5日在线发表的一份报告，在临床试验中接受粪便微生物菌群移植(FMT)的两名患者感染了广谱-内酰胺酶生产(ESBL)大肠杆菌菌血症，其中一人死亡。

        FMT将健康个体的粪便引入患有共生失调症的患者体内，该病症源于微生物群的改变。在美国，每年有超过1万名患者接受FMTs治疗艰难梭状芽胞杆菌感染，有超过300个临床试验正在寻求使用其他非典型生物。

        有记载的第一次使用FMT是在四世纪的中国。内科医生葛洪用它来治疗腹泻和食物中毒。在不同的时间和地点，粪便作为“黄汤”被传递给人类和动物(尤其是牛)。据报道，在第一次世界大战期间，德国士兵向士兵体内注入骆驼粪便来治疗细菌性腹泻。

        2018年，美国传染病学会(Infectious Diseases Society of America)和美国医疗流行病学学会(Society for Healthcare Epidemiology of America)更新了2010年以来的临床实践指南，将FMT纳入治疗成人新梭状芽胞杆菌感染的范围。2013年，美国食品和药物管理局(FDA)批准了一项执法裁量裁定，允许医生为复发或难治性艰难梭状芽胞杆菌感染提供FMT，而无需提交标准的研究新药申请。

        自助FMT的报道经常出现在新闻媒体的显著位置。

        导致FDA批准的临床试验没有报告任何严重的不良事件或感染的传播。然而，四个病例报告描述了革兰氏阴性菌血症后FMT。这些菌血症病例与呼吸机相关肺炎、克罗恩病、毒性巨结肠和吸入性肺炎同时发生。

        在这项新的研究中，波士顿麻省总医院的医学博士Zachariah DeFilipp和他的同事利用基因组学方法，将两名fmt相关的大肠杆菌血症患者与同一粪便供体联系起来。

        口服胶囊的FMT于2018年11月制备并冷冻。这是在2019年1月的条例变化之前，扩大供体粪便筛查，包括对产生esbls的生物体、诺如病毒和人类t淋巴病毒的检测。FDA不要求对储存的材料进行重新检测。

        患者1,69岁，因丙型肝炎感染肝硬化。患者曾参与一项FMT治疗难治性肝性脑病的开放试验。他在3周内服用了15片药中的最后一片，17天后出现发烧和咳嗽。症状发展为肺炎。一旦大肠杆菌被发现，病人的抗生素就被转化为美罗培南。患者痊愈，随访粪便标本阴性。

        病人2的情况不太好。这名73岁的男子患有与治疗相关的骨髓增生异常综合征，他在接受hla不匹配供体的造血干细胞移植前后接受了口服FMT。目的是预防移植物抗宿主病，因为病人在移植前一天也接受了预防性头孢多西。

        移植后5天开始出现感染症状。该男子的中性粒细胞计数骤降，他接受头孢吡肟治疗。他需要机械通气，2天后死于败血症。

        这两名男子接受了来自同一批次、同一捐赠者的冷冻FMT胶囊，他们的粪便中含有与患者血液中类似但不完全相同的细菌抗生素抗性基因。移植前，两例患者的粪便中均未发现ESBL微生物。

        研究人员对整个基因组进行了排序，并比较了来自这两名患者的血液和来自捐赠者的粪便中大肠杆菌的单核苷酸多态性标记模式。

        22名患者接受了来自捐赠者的粪便。在这些患者中，有6人参加了这两项临床试验中的任何一项，有16人没有参加。研究人员用不同的方法分析了粪便成分。

        前fmt粪便样本来自参与两项临床试验的患者，其中两例患者均未发现ESBL病原体的生长。

检测。其中5名患者的粪便样本都培养了ESBL微生物。

        7例患者接受FMT治疗复发或难治性艰难梭菌感染。其中四名患者的粪便样本培养了ESBL微生物。

        研究人员指出，引入的粪便可能降低了接受者菌群中耐抗生素基因的数量，因为健康的人往往较少，而携带艰难梭菌的人往往较多。

        “当FMT成功时，接受者的抗微生物耐药性基因的宏基因组负担与供者相似……在我们看来，阳性测试的比率出乎意料的高，并且可能代表了通过FMT的传播，”他们总结道。

        一旦向FDA报告了这些不良事件，该机构就停止了临床试验，在FDA网站上发布了警告，并要求对用于临床试验的粪便进行额外筛查。

        研究人员写道，这两名患者因肠道通透性受损而面临菌血症风险升高。即使是病人自己的微生物群也能通过肠粘膜播撒血流感染的种子。

        易损性的另一个来源可能是在移植前不久通过使用抗生素预防而无意中选择了耐药微生物。

        研究人员还指出，以前的研究可能低估了感染风险，因为比较抗生素耐药性的标准方法(抗生素谱或脉冲场凝胶电泳)可能不够强大，无法像基因组测序那样，检测出供体粪便和受体血液之间的精确匹配。

        研究人员得出结论，临床医生和患者应该仔细考虑FMT的风险和好处。新泽西州新不伦瑞克罗格斯大学(Rutgers University)的医学博士马丁·j·布拉泽(Martin J. Blaser)在一篇附带的社论中写道:“尽管表面上看FMT无害，但如果它令人不愉快，而且有可能在家里自己进行，但它存在感染风险，需要认真对待。”

        将FMT的感染风险降至最低将需要更好地匹配受者和供者，更好地定义产品，而不是仅仅将其包装在胶囊中，采用“一码通”的方法。粪便是细菌、原生动物、真菌、病毒、细胞因子和代谢物的混合体。“科学家必须确定在无数的实体中，哪些是有益的媒介;有害的人会让别人知道他们，”布拉泽写道。

        《芬奇疗法》杂志的Zain Kassam医学博士和他的同事们在同一期杂志上发表了一封致编辑的信，信中他们评估了捐赠者的“除草”过程。

        从2014年到2018年，15317个开放生物体内的候选供体中，只有386个(3%)在经历了四个阶段的淘汰过程后合格。OpenBiome是马萨诸塞州坎布里奇的一个凳子银行。

        这一过程的第一阶段是在线筛选，将吸烟者、身体质量指数大于30的人以及不能定期捐赠的人排除在外。第二阶段是200个项目的临床评估和面谈，排除了与微生物相关的疾病(胃肠、代谢、自身免疫、特应性、过敏、神经学和精神病学)。第三阶段包括鼻腔和粪便的筛查，包括关键耐药微生物的检测，第四阶段是血清学。

        作者总结道:“这一经验表明，健康的、经过筛选的捐赠者并不容易找到。”

        研究人员和评论员没有透露任何相关的经济关系。信件的作者Kassam和Smith来自Finch Therapeutics, Dubois, Ramakrishna和Ling来自OpenBiome。

涉及关键技术：

生物疗法

粪便移植

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