根据USF在FASEB杂志 上发表的健康临床前医学研究，苯海拉明(DPD)比其他长期治疗哮喘的药物更有效。

        在所有中度至重度哮喘患者中，有一半仍然无法用现有的药物最有效地控制这种慢性疾病的炎症和气道收缩成分。控制不良的哮喘可导致气短、运动不耐受和住院。

        为了找到更少副作用的精确治疗方法，南佛罗里达健康大学(USF健康)莫尔萨尼医学院的Stephen B. Liggett, MD和同事们研究了五种药物(被称为激动剂)的不同结构变化可能如何影响它们治疗气道阻塞的长期能力。

        他们研究了这五种药物是如何调节一种名为TAS2R14的苦味受体的，这是一种G蛋白偶联受体(GPCR)，表达在人的气管平滑肌上，位于肺的深处。

        目前的研究建立在资深作者利格特博士之前的工作基础上，证明苦味受体激动剂似乎优于目前用于哮喘患者气道开放的吸入-激动剂。

        FASEB纸,普遍服务基金健康跨学科研究小组报告说,一种药物,苯海拉明(DPD) TAS2R14受体激动剂——工作明显好于其他四人长期损失减小到最低限度的TAS2R14表达和维护信号需要长期扩张气道。

        “这项研究的目的是看看TAS2R14-targeted药物我们选择与受体相互作用,保持信号松弛气道平滑肌,不失治疗函数随着时间的推移,”利吉特博士说,普遍服务基金副院长研究健康Morsani医学院和内科医学和分子药理学和生理学教授,和医学工程。

        “我们是第一个证明药物可能使气道GPCR的激活偏向于一个非常有利的治疗结果的人。”

        他补充说，即使重复给药也能改善空气流量，这一结果表明能够更好地持续控制中度至重度哮喘。

        “我们的哮喘治疗药物组合需要能够直接打开气道的药物来治疗急性发作，这种药物被称为抢救药物，同时也需要能够预防发作的药物，即控制药物。但所有这些目前都是-激动剂，”利格特博士解释说。“我们已经开始寻找能够激活完全不同通路的药物，这样它们就可以补充或取代现有的药物。”

        他说，当一种药物的有效性降低时，可供选择的药物就很少。有时，高剂量或更频繁的给药可能有所帮助，但这可能导致反应更低的调节，并创造一个恶性循环。加速给药也会引起更大的副作用。

        GPCRs是细胞膜上的受体，它接收细胞外其他分子的信息，包括药物。这些感受器向细胞内部发出信号，以执行一项或多项功能。在苦味受体TAS2R14的情况下，受体的激活触发收缩的气道的放松。

        然而，随着对药物的长期接触，TAS2R14和许多其他GPCRs降低了它们对药物的生理反应。这种“脱敏”的意思是相同剂量的药物原本效果良好，但现在不再有效。

        这一过程涉及一系列的事件——包括靶细胞膜表面受体数量的减少和细胞信号的中断——所有这些都导致治疗效果降低。

        USF健康研究人员创建了一个人气道平滑肌细胞的细胞模型，以研究五种结构不同的、现有的TAS2R14激动剂，包括具有抗菌、抗炎、血管扩张和镇痛功能的药物。

        他们检查了哪些药物表现出对TAS2R14脱敏的偏倚(没有促进脱敏)，但仍然激活了这种苦味受体。

        他们还使用了一种被称为分子对接的计算机模型来帮助确定为什么药物DPD与TAS2R14结合位点的相互作用与大多数其他药物不同。简单地说，他们的对接模拟可以预测哪一把钥匙(药物)最适合进入锁(受体口袋)，以唤起受体特殊的非脱敏状态。

        本研究的一些关键发现:

        苦味受体TAS2R14暴露于所有五种药物18小时。只有DPD在长期治疗后表现出最小的脱敏。

        除DPD外，所有药物均诱导气道平滑肌细胞表面的受体进入细胞内并最终降解。这使得细胞表面与药物相互作用的受体减少，因此整体治疗反应降低。

        分子对接显示DPD在受体结合囊的深部有接触点，与其他四种药物没有接触。作为进一步的实验，第六个结构与DPD相似的化合物(奥非那定)也被连接到TAS2R12上。与DPD一样，奥非那定与受体上的接触点相同，但没有受体下调。研究人员认为，将激动剂“最佳搭配”到苦味受体中，可以稳定受体的形状，从而促进最佳的药物反应，同时避免下调(以及随之而来的受体丧失)。

        总的来说，这项新研究提出，操纵现有药物的结构，或发现最适合目标受体独特形状的结构特征的新药，可以促进对难以治疗的哮喘的长期控制，利格特博士说。“这就像通过使用药物将受体弯曲成对病人更有效的形状来微调受体本身。”

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