医学新闻, 美国食品和药物管理局(FDA)的两个咨询委员会联合召开会议，讨论对服用孟鲁司特(Singulair, Merck)治疗哮喘和过敏的儿童进行神经精神病学事件的安全审查。有人对使用该药治疗“最小的适应症”，如在非常年幼的儿童中出现咳嗽，以及现有的标签警告与考虑使用该药的家庭的适当沟通之间的“脱节”表示了担忧。

        委员会审查了来自FDA不良事件报告系统(FAERS)数据库、哨点分布式数据库的神经精神不良事件数据，以及FAERS数据库和医学文献中关于高运动障碍、去皮质和从孟鲁司特撤药相关事件的最新评估。

        FDA联席会议的儿科咨询委员会(PAC)及其药品安全与风险管理咨询委员会,以解决安全问题举行的信中表达了来自美国的父母药品安全责任和Montelukast(顺尔宁)副作用支持和讨论组办公室的儿科治疗。在信中，家长们表达了对神经精神不良事件与孟鲁司特之间联系的担忧。

        据FDA简报文件显示，2018年，估计有230万0到16岁的儿童和青少年接受了孟鲁司特的处方。其中6 - 11岁的儿童比例最高，其次是12 - 16岁、2 - 5岁和0 - 1岁的患者。

        根据2018年对办公室医生的调查，孟鲁司特用于2至16岁儿童和青少年的首选诊断是哮喘;1岁及以下儿童的首选诊断是咳嗽。所有16岁或更年轻的患者服用孟鲁司特，第二常见的诊断是血管舒缩和过敏性鼻炎。

        “它打扰我看到它被频繁用于真的孩子,包括6个月的孩子,,例如咳嗽,“暂时无投票权的成员和儿童卫生组织代表布里吉特琼斯,医学博士,副教授儿科部门过敏、哮喘、免疫学和儿科临床药理学,毒理学,和治疗创新、儿童慈爱医院和诊所,堪萨斯城,密苏里州说。

        她说，除了孟鲁司特，还有其他更好的替代药物，她不记得在开了这种药后，哮喘症状有了显著改善，而且她很少开这种药。

        Montelukast是一种白三烯修饰剂，于1998年2月20日首次被FDA批准用于成人和6岁以上儿童哮喘的预防和长期治疗。目前它被用于6个月大的儿童常年性过敏性鼻炎。对哮喘的预防和治疗，运动引起的支气管痉挛的预防，过敏性鼻炎症状的缓解也有一定的作用。

        几位委员会成员对婴儿和幼儿使用孟鲁司特以及使用孟鲁司特作为“最小适应症”表示关注。投票委员会成员Christy讲师、医学博士、MHS、FAAP、FTOS、儿科、临床科学和医学助理教授、德克萨斯大学西南和达拉斯儿童医学中心儿科学一般学术奖学金主任表示，很难看出幼儿的行为变化。

安全问题历史悠久

        2007年，默克在药品处方信息的上市后不良事件信息中增加了几个神经精神事件。那一年，纽约州参议员伊丽莎白·利特尔(Elizabeth Little)写信给FDA，要求FDA审查该药的安全性。此前，她所在地区的一名15岁少女在开始接受孟鲁司特治疗17天后自杀。

        FDA网站发布了一些药品安全信息，告知医疗保健专业人员和患者这一新信息。

        2008年9月28日，“父母药物安全与责任联合会”(一个患者倡导组织)提交了一份公民请愿书，要求FDA取消儿科用药的适应症，并要求对癫痫、神经损伤、神经精神事件和Churg-Strauss综合征的标签进行更改。

        美国食品和药物管理局认定，蒙特鲁司特的标识符合请愿书中表达的担忧，并拒绝了这一要求。该机构将过敏性紫癜(一种系统性血管炎)添加到标签的“上市后的不良反应”部分。

        2009年4月23日，FDA写信给默克公司，要求他们将有关神经精神疾病事件的语言提升到产品标签的预防措施部分，也就是现在的警告和预防措施部分。

        2014年9月23日，PAC审查了关于神经精神事件风险的montelukast标签，确定虽然患者信息足够，但医生标签可以更强。

        患者权益团体在2017年11月3日提交给儿科治疗办公室的一封信中表示，神经精神副作用的发生率远远高于目前的报告，尤其是儿科患者。

        信中对FAERS公共仪表板的分析显示，从1998年到2017年8月31日，Singulair、montelukast和montelukast钠共发生30,027例不良事件。FAERS公共仪表板还展示了多个病例报告和研究的引用，以及患者倡导组织进行的在线调查。

        在那封信中，他们要求FDA采取一系列措施，包括考虑一个黑盒警告。

        自那以后，FDA继续审查与孟鲁司特有关的神经精神不良事件的信息，患者权益团体继续要求采取额外的安全措施。

        十多名患者及其家属在公开听证会上发言，讲述了患者在服用孟鲁司特或试图停止用药时发生的神经精神副作用，包括自杀。

        “显然，这些故事非常有影响力，它们的描述和描述的症状类型似乎与标签警告中已经存在的内容一致，但在……各级供应商…委员会主席Kelly Wade，医学博士，主治儿科医生，宾夕法尼亚州费城儿童医院儿科。

        根据FAERS的调查结果，从1998年2月20日到2019年5月31日，共有10209例神经精神方面的不良事件向FDA报告。其中4006例(2537例)发生在儿童身上;3369人(2063名美国人)严重，41人(38名美国人)死亡。

        前10名的神经精神不良事件是攻击性、异常行为、焦虑、自杀意念、抑郁、噩梦、愤怒、哭泣和失眠。

资料很少

        有关孟鲁司特脱瘾症状的资料很少。

        神经精神不良事件与儿童孟鲁司特暴露、戒断的安全性和不良事件的长期影响之间的关系的观察数据是有限的;因此，FDA使用Sentinel分布式数据库进行了一项观察性研究。

        当研究人员将孟鲁司特的使用与吸入皮质类固醇的使用进行比较时，他们发现孟鲁司特的暴露与抑郁症住院治疗或自残事件的医疗索赔之间没有联系。

        “我还认为，我们需要按种族和民族划分的数据。如果我们看看死于哮喘的人数，是非洲裔美国人;我没有看到今天的非裔美国人。我真的很想知道哪些种族/民族受到这些事情的影响，这样我们才能真正了解风险和好处，”讲师说。

改善了关于所需风险的沟通

        小组成员强烈支持使用药物指南，以改善与家人的沟通，但对于方框警告的风险和好处，意见不一。

        制造商认为FDA应该取消过敏性鼻炎的标签。“我认为我们不应该用它来做这件事。我认为黑匣子发出的警告确实传递了一个明确的信息。”

        注意到需要更深入的研究，包括药物基因组学和支持神经毒性的生物学机制的研究，韦德说，由于获取这些数据需要很长的时间，小组建议“继续寻找改善与……提供者，药剂师和家庭通过各种各样的机制被提出。”

        韦德建议，一种接触家庭的方法是通过有关哮喘的教育材料。她说，让患者家属了解各种哮喘药物的神经精神副作用的一种方法是使用包括警告在内的家庭信息。她指出，目前有大量这类资料。

        来源：Medscape

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