摘要
天普大学刘易斯卡茨医学院(LKSOM)的科学家在JCI Insight杂志上发表了他们的研究结果。这些药物对线粒体的产生和功能有深刻的毒性作用，线粒体是驱动细胞的微小能量工厂。
双重PPAR坦普尔大学路易斯卡茨医学院(LKSOM)的科学家们在《JCI Insight》杂志上发表了他们的研究结果。这些药物对线粒体的产生和功能有深刻的毒性作用，线粒体是为细胞提供能量的微小能量工厂。
就像用一条虫钓两条鱼一样，用一种药物治疗两个问题是有效的，但是极其困难。特别是对于新的糖尿病药物，其中一种药物旨在解决糖尿病的两大并发症——血液中脂肪和葡萄糖的过量——治疗的好处虽然很大，但往往伴随着对心脏的危险毒性作用。
“我们发现，一种激动剂药物tesaglitazar联合激活PPAR£\和PPAR£^受体，可以阻止参与线粒体生物生成和能量生产的蛋白质的活性，包括一种名为SIRT1的蛋白质，”Konstantinos Drosatos博士解释说，药理学助理教授，LKSOM转化医学中心和代谢疾病研究中心助理教授，这项新研究的高级研究员。
“当我们用白藜芦醇(一种在葡萄皮中广泛存在的抗氧化剂)重新激活SIRT1时，心脏毒性降低了，而且在服用特沙司利他唑的小鼠中，保持了双重降低血脂和葡萄糖水平的好处。”
PPAR和PPAR受体激活的效果就像研究人员试图引诱的鱼一样。PPAR£\受体结合分子，如纤维酸，这有助于降低血液甘油三酯水平，并增加高密度脂蛋白(HDLs)的水平，即众所周知的“心脏健康”脂肪。与此同时，PPAR受体会附着一些分子，帮助降低血糖水平。
流行的糖尿病药物噻唑烷二酮类(TZDs)，包括吡格列酮和罗格列酮(后者的市场名称是文迪雅)，与PPAR受体结合。由于这些单独服用的药物对心脏毒性存在质疑，因此出现了用单一药物激活双PPAR的想法——理论上成功吸引两条鱼的诱饵——PPAR协同激活的联合降脂和降糖效果。
要理解为什么这些新药都伴随着一样心脏毒性,如果不是更多,比服用tzd Drosatos博士和他的同事们进行了一系列的研究治疗糖尿病鼠的双重PPAR/受体激动剂tesaglitazar。尽管降低了血液中的甘油三酯和葡萄糖水平，小鼠还是出现了心功能障碍。
影响动物的心脏组织的分子分析显示显著减少蛋白质的表达和激活被称为心脏PPAR共激活剂1 (PGC1)在线粒体生物起源起着至关重要的作用。这种减少伴随着SIRT1表达和线粒体丰度的降低。
然后，研究人员重复了他们的实验，这次用特沙司和白藜芦醇联合治疗糖尿病小鼠，白藜芦醇是SIRT1的激活剂。与单纯使用特沙司他扎相比，两种药物联合治疗的小鼠心脏毒性降低，心脏细胞线粒体功能正常。
Drosatos博士说:“现在我们对使用双PPAR£\/£^激动剂治疗如何引起心脏毒性有了更清晰的认识。”“这让我们能够更有效地指导未来以ppar为靶点的药物的开发。”
该团队的下一个目标之一是进一步阐明调节PPAR药物效果的信号通路，以便确定一个单一的目标——一条蠕虫捕获一条真正的大鱼。德罗萨托斯博士补充说:“通过减少蛋白质的靶向性，应该会减少需要担心的毒副作用。”
来源：Medindia
此文系悬壶济世网原创整理，没有授权，请勿转载！
