神经元。西奈山伊坎医学院的Ho Seok-Man

        精神科论文，研究人员发现，基因表达调控器共同工作，提高个体患精神分裂症的风险。在人类神经元中模拟的类似精神分裂症的基因表达变化与患者大脑中发现的变化相匹配。由纽约市西奈山伊坎医学院的Kristen Brennand领导的研究人员在《自然遗传学》杂志上发表了他们的发现。这项工作由国立精神卫生研究院(NIMH)资助，NIMH是国立卫生研究院的一部分。

        全基因组关联研究显示，至少有143个染色体位点与精神分裂症风险相关。然而，单独来说，这些网站只能解释一小部分的风险。即使考虑到与疾病相关的罕见基因变异的影响，大多数精神分裂症已知的高遗传性仍然无法解释。一个可能的线索是:超过40%的可疑染色体位点含有调控因子，称为表达量性状位点(expression quantitative trait loci，简称eQTLs)，它控制着多个基因的表达。

        “单独来说，这些基因调控器对大脑的影响不大。它们协同工作，对大脑产生不同的、更重要的影响——这些影响会增加患精神分裂症的风险，”NIMH发展神经生物学项目负责人大卫·潘克西特解释说。“更多地了解这种协同作用的下游细胞和分子效应，为精确精神病学和更个性化的医学带来了希望。”

        为了探索这些调节因子的作用，布伦南和他的同事利用分子模型技术研究了它们在诱导神经元中的作用。这种诱导多能干细胞的方法使得在皮氏培养皿中使用来自皮肤细胞的干细胞来培养一个人独特的神经元成为可能。研究人员使用该模型，对精神分裂症患者基因表达变化的下游分子后果进行了更深入的研究，并将其与患者死后大脑和类似模型神经元的变化进行了比较。

        研究人员通过实验模拟了多种可能导致精神分裂症的风险基因之间的相互作用。他们使用基因编辑工具CRISPR，同时增加或减少四种已知含有eQTLs的精神分裂症相关基因的表达。之所以选择这些基因，是因为它们被认为最有可能通过调节基因表达而带来疾病风险。为了触发预测会增加精神分裂症风险的方向的变化，三个基因的表达增加了，一个基因的表达减少了。

        视频教师关注的焦点:克里斯汀Brennand博士

        我们在伊坎研究所的教员和领导是我们实现科学突破的最重要资产。

        操纵四个基因的表达改变了其他1,261个基因的表达，其中665个基因表达增加，596个基因表达减少。如果这些基因只是单独发挥作用，这比预期的要高得多，这表明潜在的机制是协同的，而不是相加的。

        布伦南说:“基因变异之间的这种意想不到的协同作用表明，即使是微小的基因变异也能影响神经元的功能。”“这些相互作用强调了考虑精神分裂症和其他精神疾病的复杂性的重要性，在这些疾病中，基因变异的组合会导致疾病。”

        除了精神分裂症，许多下游受影响的基因还含有与自闭症谱系障碍或双相情感障碍有关的变异——这与其他研究结果一致，这些研究表明，不同精神障碍之间存在基因重叠。

        实验诱导的基因表达变化与这三种精神疾病患者死后大脑的变化相一致。在儿童精神分裂症患者的诱导多功能干细胞神经元中也发现了同样的变化。

        布伦南说:“值得注意的是，在斑马鱼模型中，所有这些基因的变化都会导致大脑功能的丧失。”“我们已经将其中一些基因添加到一份值得进一步研究的基因列表中，这些基因可能与精神分裂症有关。未来的研究迫切需要在复杂的细胞和电路中建立类似的多基因相互作用模型。”

        资助项目:MH101454、MH106056、MH109897

引用

        Schrode N, Ho S- m, Yamamuro K, Dobbyn A, Huckins L, Matos Cheng E, dean PJM, Flaherty E, Barretto N, Topol A, Alganem K, Abadali S, Gregory J, Hoelzli E, Phatnani H, Singh V, Girish D, Aronow B, Mccullumsmith R, Hoffman GE, Stahl EA, Morishita H, Sklar P, Brennand KJ。常见精神分裂症风险变异的协同效应。自然遗传学> /em>， 2019年9月23日。DOI: 10.1038 /s41588 - 019 - 0497 - 5

        来源：Nih

         ‍此文系悬壶济世网原创整理，没‍有授权，请勿转载！