今天发表在《美国医学会儿科学》(JAMA Pediatrics)杂志网络版上的一项观察性研究显示，孕妇摄入氟化物会导致孩子3至5岁时智商下降。

        各种外部专家已经证实的质量研究方法和统计分析,包括敏感性分析和控制了许多潜在的混杂因素,但批评者仍然和其他专家指出,重要的限制,鼓励谨慎在如何解释结果,直到进一步的研究复制的结果。

        “我们当然担心我们所看到的影响的规模，”她说，但她承认这个领域的研究还处于早期阶段。“至于我们将何去何从，这将真正取决于政策制定者和公共卫生科学家来权衡氟化反应的好处和风险，我们希望，我们的研究结果与其他近期研究相结合，将会告诉我们这一点。”

        在这项前瞻性研究中，Till和同事收集了孕妇的尿液样本，以测量每个孕期的氟化物浓度，并自行报告了孕妇在前三个月和后三个月分别饮用了一次自来水(包括茶和咖啡)和一次自来水。该研究小组招募了601名女性，她们在2008年至2012年间在加拿大的六个城市生育:温哥华、哈利法克斯、汉密尔顿、金斯顿、蒙特利尔、多伦多和温哥华。他们的孩子在3-4岁时，用韦氏小学和学前班智力量表(Intelligence-III)测试智商。

        在所有3个孕期尿暴露和协变量数据的512对母子中，中位尿浓度为0.41 mg/L，尽管生活在有氟水(0.69 mg/L)城市的40%女性的尿浓度(0.40 mg/L)高于没有氟水的城市(0.40 mg/L)，这并不令人意外。

        对于这些儿童儿童儿童儿童儿童儿童儿童儿童儿童儿童，研究人员发现，母体尿氟每增加1毫克/升，男孩的智商就会降低4.49分(P = .02)，但女孩的智商则没有显著的关联。(事实上，数据显示，随着女孩接触氟化物量的增加，她们的智商有轻微而不显著的提高。)

        然而，自我报告的水摄入量数据没有显示出这种性别差异。在400名拥有完整的自我报告摄入量数据的女性中——不包括那些不喝自来水或生活在水处理区外的女性——每天每增加1毫克氟化物摄入量，男孩和女孩的智商得分就会下降3.66 (P = .04)。这些女性的每日总摄入量中值估计为0.39毫克;氟化区为0.93 mg，非氟化区为0.30 mg。

专家指出研究的严谨性和注意事项

        蒂尔说，研究小组“尽我们所能”来解释观察性研究的局限性，包括考虑30多个协变量和进行多重敏感性分析。例如，敏感性分析显示，在考虑了其他神经毒性污染物和肌酐(吸烟的生物标志物)后，结果没有变化。

        协变量包括儿童性别、妊娠年龄和测试年龄;家居二手烟暴露;儿童家居环境质素;城市;家庭收入;以及父亲的年龄、教育程度、就业状况、吸烟状况和种族。母亲因素包括与氟化物代谢相关的因素，以及年龄、胎次、种族/民族(白人或非白人)、教育程度、吸烟、孕前体重指数、婚姻状况、出生地、吸烟状况、孕期饮酒、哺乳时间和妊娠期间的慢性疾病(包括妊娠糖尿病和高血压)。

        但是位于盖恩斯维尔的佛罗里达大学医学院的牙科公共卫生教授、公共卫生硕士、公共卫生博士斯科特·托玛尔对这项研究结果持怀疑态度。Tomar是美国食品和药物管理局(FDA)和美国牙科协会的顾问，他质疑为什么尿液浓度分析中唯一的关联是男孩，以及这些数据在多大程度上支持了大多数参与者每天摄入不足1毫克/升氟化物的结论。

        作者没有提出与水氟化政策相关的建议，但确实建议妇女在怀孕期间减少氟化物的摄入量。尽管如此，托玛尔说，他在研究中并没有发现“暴露在氟化物浓度和智商之间的真正联系”。

        “如果这种影响是真的，”他继续说，“我们就会看到从20世纪40年代到21世纪初，美国人的智商普遍下降，因为接触含氟水的人口比例从10%左右增加到了80%左右。”我们看到的恰恰相反。”

        托玛尔还指出，城市中的其他差异可能是造成智商差异的原因——尽管作者将城市作为协变量包括在内——并指出，回归分析过于依赖于氟暴露水平较高的异常值。然而，Till说，当他们将异常值排除在分析之外时，他们没有发现模型有任何影响差异。

        其他专家赞扬了这项研究的方法。

        “我认为这是最严格的一项研究发表在这整个领域,因为他们使用的是生物标记,“实质性改善之前的流行病学研究,只用地理或其他指标来确定氟暴露水平,霍华德说,医学博士谈到一个附属在环境和职业健康科学教授在西雅图华盛顿大学的。胡是该研究的合作者之一，他和一些来自当前研究的作者一起，参与了之前在墨西哥城进行的唯一一项使用孕妇尿液浓度作为生物标志物的研究。他说，“尿液浓度往往比血液浓度更稳定。”

        “我们很难批评这项研究存在混淆或偏见。所做的敏感性分析增强了他们得出结论的能力，即他们发现的关系相当牢固，”胡说。然而，他没有根据调查结果提出任何建议。“我致力于科学研究。我能说的是，这项研究非常严谨，但我将把政策声明留给其他人。”

        在一篇附带的社论中，马萨诸塞州波士顿哈佛医学院的神经学和心理学教授David C. Bellinger博士指出，过去将氟化物与认知能力下降联系起来的研究——通常是生态方面的研究——“由于总体质量较差而受到限制”。他指出，目前这项研究的作者“考虑了许多对研究结果有效性的潜在威胁”，得出了明显有力的结论。

        “氟化物是一种神经发育毒性物质的假设现在必须得到认真考虑，”贝林格写道。他指出，研究人员花了多长时间才得出结论，铅暴露的安全阈值较低。“氟化物作为一种潜在的神经发育毒物的研究仍处于早期阶段，来自高质量流行病学研究的有力证据尚未形成。”

        但他也指出了该研究提出的许多问题，如可复制性和普遍性，对其他神经发育领域的可能影响，最关键的暴露窗口，以及产后暴露的风险。

关于性别差异和效果大小

        一些专家质疑，为什么女孩在尿液分析中显示出几乎相反的效果时，男孩可能会表现出这种效果，为什么在自我报告的摄入量分析中没有出现性别差异。对于前者，Till指出，发育性神经毒性文献已经表明，男性对铅和内分泌干扰物等物质的暴露更敏感。

        即使这些发现只是从表面上看，在影响的程度上也存在分歧。

        蒂尔说:“在人口水平上，我们讨论的是一个非常大的影响，特别是当胎儿接触氟化物没有好处的时候。”她以前的研究同事胡也同意这一观点。他说，因为流行病学研究关注的是总体的平均效应，有些孩子得分下降得更多，有些孩子得分下降得更少。“如果你把整个(智商)曲线移到3-4分以上，有些孩子真的承受不起失去智商分。”

        贝林格还写道，“总体上的认知缺失……虽然他补充说，随后证实关联的早期研究“比后来的研究更倾向于报告更大的效应。”

        但是生物统计学家Regina Nuzzo博士，华盛顿特区美国统计协会统计传播和媒体创新高级顾问，指出智商研究已经包含了一定程度的不确定性，通常在任何一个方向上的误差幅度都高达5个百分点。

        她还指出，在怀孕期间，尿液收集只发生过三次，因此一些平常的行为，比如早上不小心吞下牙膏，或者在那些日子里比平常喝更多的红茶，都可能影响读数。

        胡还指出了测量误差的可能性，但他表示，测量误差将导致另一个方向。他说，只使用两到三种氟化物的测量方法来估计孕期累积接触氟化物的量，可能会减弱这种影响，因此“对智商的真正影响可能会更高。”

        尽管如此，考虑到自我报告摄入量的潜在偏差，如回忆偏差和社会可取性偏差，Nuzzo说，摄入量估计中潜在的大量不确定性和误差可能转化为“模型中得出的高度不确定的数字”。

关注结果的效果

        关于研究结果和潜在偏见的不同观点反映了研究水氟化的利害关系。贝林格在他的社论中写道，在环境流行病学领域，“市政供水加氟以减少龋齿引发的激烈辩论或许是无与伦比的。”

        这项研究的作者并没有要求任何更改水氟化反应的政策,但有些担心可能导致这些发现的历史anti-fluoridation宣传——尽管有广泛的公共卫生和医疗机构的支持,水氟化反应,美国疾病控制和预防中心称最大的20世纪的“公共卫生成就”。

        托马说:“这是不幸的，因为我认为这将不必要地引起许多担忧。”他认为确认偏误可能在这些发现中发挥了作用，因为同一组研究人员发表了其他几项关于氟暴露和儿童神经系统问题的研究，比如注意力缺陷多动障碍发病率的增加。

        他说:“这是一个对氟化物进行了一系列研究的小组，他们似乎想找出氟化物对各种健康结果的副作用，除此之外，很难得出其他结论。”

        其他以人口为基础的研究，如新西兰的一项研究，关注出生后儿童接触氟化物的情况，并没有发现与智力有关。乔纳森·m·布罗德本特博士是新西兰达尼丁奥塔哥大学牙医学院的博士，他领导了这项研究。

        《美国医学会杂志》(JAMA)的编辑们已经意识到这项研究的发现在普通公众中可能产生的反响。事实上，他们为此专门制作了一个播客。《美国医学会儿科学》杂志主编、西雅图华盛顿大学医学博士、公共卫生硕士迪米特里a克里斯塔基斯(Dimitri a . Christakis)在一份编辑笔记中写道，考虑到这项研究的潜在影响，决定发表这项研究“并不容易”。

        他在播客中说，期刊编辑们“试图不接受可以进行实验设计的观察性研究，而这显然永远无法在这里完成，所以我们只能进行观察性研究。”克里斯塔基斯说，氟化物作为一种神经毒素的想法“对我来说完全是新闻”，而在此之前，他曾将其斥为“垃圾科学”。

        “我们纠结的一件事作为编辑人员是我们当然不希望出版商韦克菲尔德的研究,本文将氟的水和导致减少齿列,”他说,指的是欺诈的研究发表在《柳叶刀》杂志上,不必要的刺激了一代的恐惧与疫苗有关。“我们面临的挑战是如何为孕妇提供建议，”他说。

        但他指出，科学是一个不完美的、反复的过程，并暗示《科学》杂志有责任在“对其方法和研究结果的表述进行额外审查”之后发表这项研究。

        “很少有一项研究能提供确凿的证据，”他在编者按中写道。“这项研究既不是第一个，也不会是最后一个，来测试产前氟暴露与认知发展之间的关系。我们希望这些发现的提供者和消费者注意到，当这项研究的影响在公共舞台上辩论时。”

        美国联邦机构并没有忽视对水氟化的公共卫生研究。2015年，美国环境保护署(EPA)对氟化物科学进行了重新评估，当时水中现有的最高氟化物含量为4毫克/升，二级标准为2毫克/升(尽管推荐使用)，但并不强制执行。这个数量是为了防止氟的副作用，而健康&美国公共服务部推荐0.7毫克/升作为最佳氟化物水平，以平衡减少蛀牙的好处和氟斑牙的潜在危害。在环保署2015年的重新评估之后，他们建议参照剂量为0.8毫克/公斤/天，作为“对终生可能没有有害影响的每日接触量的估计”。美国食品和药物管理局对瓶装水中氟化物的限制从0.8毫克到2.4毫克/升不等。

        世界卫生组织的饮用水中氟化物的质量指南值为1.5 mg/L，但强调地方公共卫生官员有必要考虑气候、水摄入量和其他氟化物来源的现有地理差异，包括地质/地理差异。

        “目前，孕妇尿氟浓度没有参考价值，”贝林格写道，“关于氟化物预防龋齿的使用指南也没有单独针对孕妇的建议。”

        该研究由加拿大国家环境卫生科学研究所、加拿大卫生部化学品管理计划、安大略省环境部和加拿大卫生研究所资助。在即将到来的涉及EPA和水氟化的诉讼中，合著者兰希尔无偿担任专家证人。其他作者没有报告任何相关的财务关系。Bellinger、Nuzzo和Wilson没有报告任何相关的财务关系。托玛尔为美国牙科协会和FDA提供无偿咨询。胡在之前的一项氟化研究中与一些作者合作，目前正在与Till合作进行其他研究。

        JAMA Pediatr。2019年8月19日在网上发布。学习，编辑，编辑笔记

        来源：Medscape

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