在肌萎缩侧索硬化症患者中，斯坦福大学医学院(Stanford University School of Medicine)的研究人员及其合作者发现了一种神经损伤聚集物形成的关键基因。他们还展示了如何抑制基因的功能来抑制有害蛋白质的产生。

        肌萎缩侧索硬化症(一种使人衰弱的神经退行性疾病)患者的大脑中，几乎每个病例都有一个明显的迹象:有毒蛋白质团块。

        遗传学教授Aaron Gitler博士说:“我们知道这些富含蛋白质的聚集物是ALS的一个明显特征。”“但这一发现让我们能够更深入地研究这些聚合体是如何形成的，以及我们可能如何阻碍这一过程。”

        这种名为RPS25的基因编码了一种细胞机制的一部分，这种机制是制造以蛋白质为基础的粘稠物所必需的。这种粘稠物以某些形式积聚在肌萎缩性侧索硬化症肌萎缩性侧索硬化症肌萎缩性侧索硬化症肌萎缩性侧索硬化症中，会损害健康的神经元。当该基因的活性在实验中被耗尽时——在酵母中，在肌萎缩侧索硬化症患者的神经元中，在果蝇中——吉特勒和他的团队发现这种致命蛋白的水平全面下降了约50%。

        团队还测试了RPS25在人类细胞的功能建模亨廷顿氏病和脊髓小脑的共济失调,两个其他神经退行性疾病protein-aggregate“标志”类似于肌萎缩性侧索硬化症,静香Yamada说,Gitler研究生的实验室,也抑制基因帮助抑制坏蛋白的水平。

        Yamada说，虽然这还处于早期阶段，但是抑制RPS25基因似乎是一个很有希望的目标，可以减少ALS中所见的破坏性蛋白质，甚至延长寿命，就像果蝇模型中ALS的基因活性水平较低时所看到的那样。

        发表在《自然神经科学》上的一篇论文详细介绍了这项研究的结果。吉特勒，斯坦福大学医学基础科学教授，资深作者。Yamada是第一作者。

        肌萎缩性侧索硬化症(ALS)也被称为卢伽雷氏症(Lou Gehrig’s disease)，是一种杀死运动神经元的疾病。从梳头到呼吸，运动神经元对所有体力活动都至关重要。每个案例背后的根本原因并不总是相同的;ALS的发病与许多遗传因素有关。然而，一个基因往往是罪魁祸首。在肌萎缩性侧索硬化症中，它含有一串错误地重复自身的DNA。

        正是这些DNA重复被转化成有害的蛋白质，在大脑中形成。随着蛋白质的积累，它们会干扰健康的神经元，阻碍细胞的正常功能。

        Yamada说，除了这些蛋白质的毒性外，值得注意的是，这些蛋白质的聚集物不同于人体中发现的其他蛋白质。“这些重复实际上根本不应该被制成蛋白质，”她说。“它们来自DNA，而DNA本不应该编码任何东西，但不知何故，蛋白质最终还是形成了。”

        在普通的蛋白质形成过程中，核糖体(一种位于细胞内的分子机器)处理信使RNA(包含基于DNA的遗传密码)，并将其转化为蛋白质的原材料。这个过程被称为翻译，它是由mRNA中的一段代码启动的，这段代码显示了核糖体从哪里开始翻译。与正常mRNA不同的是，与als相关的DNA重复序列没有启动码。

        山田说:“所以常规的翻译不能重复。”但事实证明，有一种分子上的解决办法:一种非传统的翻译过程，称为重复相关非aug翻译，或RAN翻译，它将ALS的重复转化为破坏性的蛋白质体。

        RAN翻译的确切机制及其在人类生物学中的作用尚不清楚，但科学家们知道它仍然依赖于核糖体。为了更好地理解这个过程，Gitler和Yamada转向酵母，酵母是一种简单的有机体，仍然含有人类细胞的主要蛋白质和途径。研究人员一次一个地降低单个酵母基因的功能，并监测真菌的RAN功能。当受到抑制时，几个基因会发生变化，但其中一个基因RPS25表现得尤为突出。由于基因受阻，这种有毒蛋白质的产量下降了50%。

        研究人员还发现，当他们测试来自ALS患者的神经元在没有RPS25的情况下的表现时，这种有毒蛋白的含量下降了50%。

        Yamada说:“我们真的很高兴看到重复蛋白进入人类细胞的减少。”“当酵母生物学可以直接影响人类生物学时，这总是很酷的。”她说，因为这些细胞来自ALS患者，所以这项研究提供了一个可靠的线索，让我们了解ALS患者的神经元对较低水平的RPS25有何反应。

        “通过基因组分析，我们可以看到与als相关的重复仍然存在;序列没有改变，”山田说。“改变的是核糖体的输出;这些重复序列几乎没有那么频繁地生成有毒蛋白质。”

        切断细胞蛋白质制造机器的一部分听起来可能有风险，但事实证明，一个失效的RPS25基因不会破坏正常的蛋白质生产。

        向更复杂的方向发展

        最后，研究人员转向ALS果蝇模型，研究RPS25的耗竭对这种昆虫的总体影响。他们不仅发现有毒蛋白水平也有类似的下降，而且他们还发现，缺乏完全功能的RPS25的果蝇寿命也延长了。携带ALS突变体和有效RPS25基因的果蝇平均在第29天死亡，而携带ALS突变体和少量RPS25基因的果蝇平均存活了38天。健康果蝇的平均寿命约为50天。

        Yamada说，这一发现很有趣，但在科学家们开始将RPS25作为药物靶点之前，他们还有几项工作要做。他们现在正在研究，如果没有RPS25，一个更复杂的动物模型(比如老鼠)会怎么样。

        “对于果蝇，我们篡改了基因;我们没有完全移除它，”山田说。“没有这种基因，动物能否存活，这是我们下一步工作的一个重要部分。”

        此外，山田说，总的来说，她和吉特勒仍在对RAN在人类中的翻译有更清晰的认识。“它只发生在神经生成条件下吗?”还是说它在健康人群中有更广泛的作用?”“我们还不知道这些问题的答案，在把RPS25作为治疗目标之前搞清楚这一点至关重要。”

        来源：Medindia

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