洛杉矶——随着阿兹海默症(AD)的抗淀粉样蛋白药物试验结果越来越令人失望，人们对这种疾病的新治疗方法越来越感兴趣。

        其中一种方法是基于牙龈卟啉单胞菌(Pg)可能导致AD的假设，这种细菌与牙周病有关。生物制药公司Cortexyme Inc正在用一种试验性药物COR388测试这一理论，该药物针对的是牙龈炎，即Pg释放的有毒蛋白酶。

        早期结果表明，该药物耐受性良好，在生物标志物的发现方面前景广阔。组织者希望目前正在进行的2/3阶段的治疗试验将提供明确的疗效结果。

        该研究结果在2019年阿尔茨海默氏病协会国际会议(AAIC)上发表。

下游炎症

        牙龈蛋白酶假说认为Pg是AD的主要病因。他们的想法是，感染会导致下游的炎症和AD的症状，如tau蛋白缠结和淀粉样蛋白。

        研究已经发现，患有牙周病的人患AD的风险更高。一些研究表明，牙龈疾病先于AD，这推翻了细菌是AD的结果而不是原因的观点，德克说。

        他说，最重要的因果关系数据来自老鼠的广告模型。“几项研究表明，如果你把Pg放进老鼠嘴里，它会引发阿尔茨海默症的所有症状。”

        研究还表明，大多数AD患者的大脑中存在Pg。在与其他小组的合作下，德克的团队比较了患有AD的患者的脑库样本和没有患有AD的年龄匹配对照者的脑库样本。他们发现，从统计学上看，AD患者更容易感染Pg。

        德克说:“几乎100%的阿尔茨海默病患者的样本都含有Pg，而大约三分之一或40%的对照组大脑都含有Pg。”

        德克说，一些没有AD的人可能会感染这种疾病，这是有道理的，因为这种疾病的典型病理症状出现在临床症状出现前20年左右。

        有几个因素可能决定了为什么一个Pg患者会得AD，而另一个病原体患者不会。例如，可能是一些人有更好的血脑屏障功能或更好的免疫反应。

        德克说:“这在传染病领域很常见。他指出，虽然幽门螺杆菌(H pylori)与溃疡密切相关，但只有大约10%的携带这种细菌的人会患上溃疡。

认知优势

        在这项研究中，研究人员对一小部分受试者进行认知测试，其中包括轻度至中度的AD - 6患者(每天两次口服50毫克的COR388)和3名服用安慰剂的患者。

        其中一项测试检测了从基线到28天的迷你精神状态测试(MMSE)的变化。在这里，服用COR388的受试者改善了1个百分点，而服用安慰剂的受试者则恶化了0.5个百分点。治疗组改善情况几乎达到统计学意义(P = .052)。

        此外，研究结果显示，在其他认知测试中也有有益的趋势。

        研究人员还检测了血液中RANTES的水平，这是一种关键的炎症生物标志物。治疗组RANTES水平下降约30% (P<0.05)。01 vs安慰剂)。他们还研究了脑脊液中载脂蛋白e片段， 的水平，这是大脑中牙龈蛋白酶活动的一个标志。

        德克说:“我们知道，载脂蛋白e在老年痴呆症患者的大脑中被切成碎片，我们也知道这些碎片会引起神经毒性。”

        如果COR388影响Pg，这应该会减少这些碎片的数量。研究人员再次发现AD组脑脊液载脂蛋白e片段减少30% (P <.05)。

        该药物在1期a/b单次上升剂量(SAD)和多次上升剂量(MAD)研究中耐受性良好。只有少数副作用，如头痛和头晕，这些都是轻微的。德克指出，安慰剂组的副作用发生率似乎更高。

        “这种药物针对一种细菌蛋白质。它不应该，也似乎不应该撞击人体中的任何东西，所以你会希望它是安全的，副作用最小。”

        德克的团队正在寻找可能的合作者，试图确定Pg是否与痴呆症有关，而不是AD。“这绝对是可能的，我们正在探索，”他说。

        该公司已推出2/3期牙龈蛋白酶抑制剂(GAIN)治疗老年痴呆症老年痴呆症老年痴呆症老年痴呆症的试验。该研究包括570名轻度至中度AD患者(MMSE评分12-22)，分布在美国和欧洲的100个地点。

        受试者被随机分配到安慰剂组或低剂量(每天两次40毫克)或高剂量(每天两次80毫克)COR388组，为期48周，之后将进行为期6周的安全随访。

        戴特克说:“40毫克的剂量对人体产生的血液水平相当于或略高于正常工作的老鼠的血液水平。”

        “我们选择了40毫克作为最低效果，然后80毫克应该产生的血液水平至少是这个水平的两倍，但两种剂量仍然在安全范围内。”

        德克说，尽管这项研究并不是基于牙龈疾病的存在与否来报名的，但大约一半的网站将包括参与者的牙齿评估。

        增益研究的结果预计将在2021年晚些时候公布。

新疗法

        她说:“这凸显了一些新的途径和方法，我们正在继续努力建立和培育创新的渠道，开发治疗老年痴呆症的新疗法。”

        然而，Edelmayer说，大部分与细菌与AD的联系有关的数据“仍然是非常初步的”，“我们必须了解更多”。

        “我们仍然需要更多的证据来证明任何一种因果关系。”

        感染因子在AD中的作用——包括细菌和病毒——是神经科学的一个热门话题。AAIC 2019年主办了一场被组织者称为“对这一新兴的具有挑衅性话题的热烈讨论”以及相关的新闻发布会。该小组包括该领域的著名专家。

        尽管一些发言者同意，有证据表明，大脑中的微生物和/或病毒可能引发与淀粉样斑块和tau蛋白缠结形成相关的免疫反应，但其他人发出了警告。

        其中一位是Michael Heneka，医学博士，临床神经科学教授，波恩大学医学中心神经退行性疾病和老年精神病学/神经内科，德国神经退行性疾病中心。Heneka说，在对患者进行抗菌疗法测试之前，有几个问题需要回答。

        “例如，在阿尔茨海默氏症的发病机制中，细菌进入大脑的确切时间点需要确定，因为这些现象可能只是晚期事件，”Heneka在阿尔茨海默氏症协会发表的一份声明中说。

        “此外，细菌如何克服通常保护大脑免受这种入侵的小胶质细胞固有的先天免疫防御，仍然是一个谜。”

        阿尔茨海默病协会的首席科学官Maria C. Carrillo博士在新闻发布会上说，这项研究与感染因子在阿尔茨海默病中的作用有关，它“加强了阿尔茨海默病的复杂性”，并强调了在整个研究群体中共享数据的重要性。

        Carrillo说:“在积极寻求更好的治疗、预防和治疗老年痴呆症的过程中，我们应该不遗余力。”

        这项研究由Cortexyme资助。德克是Cortexyme的员工。

        2019年阿尔茨海默氏病协会国际会议(AAIC):摘要35428。2019年7月17日上映。

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