摘要
肿瘤转移可能并不像目前认为的那样是一个迟来的事件，但它可能在癌症被“生来就是坏的”克隆体诊断出之前就已经播下了种子。
转移通常被认为是发生在原发性癌症发生后一段时间的晚期事件，但新的研究表明，转移可能在癌症被“生来就注定是坏的”克隆体诊断出之前的数年就开始了。这个诱人的想法得到了实验的支持，至少对于结直肠癌来说是这样。这项研究是由加州斯坦福大学医学院的Christina Curtis博士和她的实验室进行的。
研究小组表明，转移性“播下”(即第一个肿瘤细胞在转移部位定植)是一个非常早期的事件，甚至可能发生在原发性癌症被发现之前数年。
她补充说:“我们的数据表明，有些克隆体天生就是坏的，它们的恶性和潜在的转移潜能在早期就被明确了。”
这项研究于6月17日在线发表在《自然遗传学》杂志上。
柯蒂斯实验室目前正在确定早期转移种子的模式是否也适用于其他癌症，包括乳腺癌和肺癌。
对临床翻译的意义
休斯顿德克萨斯大学MD安德森癌症中心的病理学家Anirban Maitra指出，转移是实体癌症中最常见的癌症死亡原因。
Maitra说:“这些观察结果具有直接的临床意义，这些发现为基于原发肿瘤基因组图谱预测CRC肿瘤生物学提供了机会。”Maitra没有参与目前的研究。
他解释说，在发生明显的转移性扩散之前对原发肿瘤进行分析，为鉴别哪些肿瘤是惰性的，哪些是侵袭性的提供了机会。他说:“因为转移可能是根据原发肿瘤的特征来预测的，所以可以对治疗方法进行适当的调整，这样惰性肿瘤的患者就不会被过度治疗，而那些‘生来就是坏的’肿瘤患者就可以从早期开始积极治疗。”
颠覆了关于转移的长期教条
柯蒂斯在斯坦福大学(Stanford)经营着一个癌症计算和系统生物学实验室，同时也是分子肿瘤委员会(Molecular Tumor Board)的联席主任。对他来说，追踪肿瘤进化的旅程始于几年前。在2015年发表的一项研究中，柯蒂斯挑战了关于持续序列克隆进化的主流观点。她的实验室提出了一个结直肠肿瘤生长的“大爆炸”模型。
在他们继续探索的过程中，柯蒂斯和她的实验室试图弄清楚肿瘤是如何以及何时演变成致命的转移的。由于并非所有CRC患者都会发展成转移性疾病，Curtis和她的实验室从那些转移性疾病患者开始。
研究小组分析了23例转移性结直肠癌患者的活体组织切片，其中一些患者有肝转移，另一些患者有脑转移。他们发现原发灶和转移灶之间的基因组差异很小。
柯蒂斯和同事们随后设计了一个计算机模型来模拟由多达10个9细胞(相当于一个10厘米3肿瘤)组成的真实大小的“虚拟”肿瘤的空间生长。他们将已知参数下模拟的虚拟肿瘤与实际的患者基因组数据进行了比较，以推断在播撒转移瘤时原发肿瘤的大小。在他们研究的大多数患者中，他们发现转移种发生在原发肿瘤临床可检测之前(104 - 108细胞或.0001 - 1cm 3 细胞)，而且往往只有105细胞。
柯蒂斯说:“通过确定原发肿瘤和转移活检中具有特定突变的细胞比例(即频率)，就有可能推断出肿瘤生命历史中转移播种期的相对时间。”
她说:“这些结果还表明，从恶性克隆的‘诞生’到原发肿瘤的诊断之间有很长一段时间。”当被追问时，她补充道:“可能是3年左右。”她还暗示，有一个机会窗口，在此期间，新生的肿瘤可以被拦截。
柯蒂斯说:“这些发现与长期以来的信条形成了鲜明的对比。长期以来的信条认为，在经过长时间的多波无性系扩增后，基因进展性肿瘤的小克隆产生了转移。”
她补充说:“在转移过程中发现的大多数驱动突变都是在原发肿瘤发生和生长的早期获得的。”
转移瘤由“生来就是坏的”克隆产生
柯蒂斯解释说，一个细胞从原发肿瘤开始它的旅程，必须从肿瘤中迁移出来，在不同的障碍下存活，并在一个外来的地方建立起自己的商店。
她认为，只有那些“生来就是坏的”克隆体才有可能做到这一点。这些克隆体在原始位点积累了多种驱动突变。其中一些驱动因素包括KRAS、TP53、SMAD4、PTPRT、AMER1和TCF7L2的突变。
她指出，虽然转移性活组织检查有更多的高频突变，但其中大多数是客突变，与肿瘤生长无关。柯蒂斯解释说，很少有驱动因素的原因是转移性驱动因素与肿瘤侵袭性和生长性驱动因素重叠，并补充说，特定的驱动因素组合能够增强转移能力。
为了验证这一观点，柯蒂斯和她的实验室分析了2700多名CRC患者的肿瘤，其中三分之一是转移性疾病，三分之二是I-III期疾病，这些患者都是MSK-Impact和GENIE研究的一部分。
当他们检测这些肿瘤样本的基因突变时，他们发现PTPRT是一个驱动因子，与典型的驱动因子(APC、KRAS和TP53)结合，几乎只在转移性疾病患者中观察到。其他与转移相关的驱动因素包括TCF7L2和AMER1。
“并非所有结直肠癌都会转移。这一预后信息可以帮助开发生物标志物来对侵袭性疾病患者进行分层，”她说，以便识别那些有可能转移肿瘤的患者。
柯蒂斯补充说，循环肿瘤DNA (ctDNA)可用于非侵入性监测残留疾病，并指出最近的研究表明，序列ctDNA分析有可能比标准的放射学成像早几个月发现复发。
纽约市哥伦比亚大学赫伯特欧文综合癌症中心主任、医学博士阿尼尔k鲁斯基(Anil K. Rustgi)也在接受采访时表示，转移特征可以用来识别和更密切地监测未来可能发生转移的患者。
柯蒂斯表示同意。她说:“确定术后可检测到ctDNA的患者是否存在与转移性疾病相关的特定改变组合，可能会为治疗分层提供依据。”
在转移开始前确定这些患者是重要的，因为他们可能受益于针对微转移的辅助治疗。MD Anderson的Maitra评论道:“基于原发肿瘤特征的侵袭性肿瘤患者应该在辅助治疗或新辅助治疗中接受系统治疗，这样才能清除微转移。”他补充说，作为一名分子病理学家，他可以设想转移的预测者可以加入到已经在筛选的突变中。
然而，Maitra和Curtis都认为这些发现需要在临床试验中进行前瞻性验证。
柯蒂斯指出，系统性扩散可以发生在早期，这一发现强调了尽早发现恶性肿瘤的重要性。
然而，她也强调，在实施基于人群的筛查方法之前，还需要进一步的研究。这种努力的合理起点可以是有家族病史或患CRC或其他癌症高风险的个人。柯蒂斯说，更广泛地说，需要对恶性肿瘤前病变有更好的了解，并为早期发现提供依据。
这项研究的部分资金由美国癌症协会、艾默生集体癌症研究基金、Wunderglo基金会和国家癌症研究所提供。柯蒂斯是GRAIL公司的科学顾问，为GRAIL公司和基因泰克公司提供股票期权和咨询服务。Maitra从Cosmos Wisdom Biotechnology公司获得了与胰腺癌早期检测相关的生物标志物检测的特许权使用费。Rustgi没有透露任何相关的财务关系。
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