科学家发现了一种基因，它在人类早期大脑发育过程中扮演着精神分裂症的主要调控者的角色。这些发现可能为未来治疗这种高度复杂的神经精神疾病打下基础。

        “因为数百,甚至数千的基因可能导致精神分裂症的风险,它是至关重要的理解是最重要的,策划核心网络的疾病,”研究带头人凯说,病理学和实验室的博士,医学和雷蒙德·g·佩雷尔曼细胞和分子治疗中心(CCMT)在费城儿童医院(盖章)。

        该研究发表在今天的《科学进展》网络版上。王与查尔斯·r·沃尔格林研究主席、北岸大学健康系统(NorthShore University HealthSystem, NorthShore)和芝加哥大学埃文斯顿分校(University of Chicago, Evanston, Ill)精神病学遗传学中心副教授段巨保博士(Jubao Duan)共同领导了这项研究。第一作者是CHOP的CCMT的Abolfazi Doostparast Torshizi博士。

        尽管每100个成年人中就有1个患有精神分裂症，而且是高度可遗传的，但众所周知，这种神经精神疾病的遗传结构非常复杂，有许多悬而未决的问题。王和同事们将目前的知识状况与癌症研究的最新进展进行了对比。肿瘤学研究人员已经确定了许多基因通路和网络，当它们受到干扰时，会导致特定类型的癌症。这些知识使得在诊断不同类型的癌症时能够有细微的差别，并导致了基于患者基因图谱的个体化治疗。

        神经精神疾病的潜在基因组生物学可能更具挑战性。在最极端的情况下,研究人员最近提出了一个“omnigenic”模式,在几乎所有的基因disease-relevant细胞类型为一个特定的神经精神障碍,但王所指出的那样,“并不是所有的基因相等的分量——问题是,以确定哪些是比别人更重要。”

        因此，研究团队使用计算系统生物学方法来识别精神分裂症中与疾病相关的核心通路，并在该通路中发现影响数百个下游基因的主调控因子。

        王和他的同事分析了来自精神分裂症患者和对照组的两个独立的生物样本数据集。其中一个数据集是CommonMind Consortium (CMC)，它是一个公私合作伙伴关系，拥有精心策划的大脑收藏。另一组是从嗅上皮细胞(CNON)中提取的原代培养神经元细胞，由南加州大学(University of Southern California)和纽约州立大学(SUNY Downstate)的研究合著者制造。CMC数据集包含成人死后脑组织，而CNON数据集(用于验证CMC研究结果)则代表包含鼻腔活组织切片神经元细胞的细胞培养物。利用哥伦比亚大学开发的一种算法来重建基因转录网络，研究小组确定基因TCF4是精神分裂症的主调控因子。

        王说，以前的全基因组关联研究(gis)表明，TCF4是精神分裂症风险的一个基因位点，但对该基因的功能影响知之甚少。研究小组在北岸Duan的实验室中通过抑制或降低神经祖细胞和诱导多能干细胞中谷氨酸能神经元的基因表达来研究这些影响。

        对三种不同细胞系的观察表明，当敲除后，预测的TCF4调控网络对于表现出转录变化的基因、涉及神经元活动的基因、具有全基因组意义的精神分裂症风险基因以及与精神分裂症相关的从头到脑突变都得到了丰富。虽然TCF4失调的一些细胞效应以前已经在小鼠中显示出来，但Duan指出，扰乱人类干细胞模型中的TCF4基因网络的结果可能与神经精神疾病的神经发育方面更相关。

        研究人员说，目前的研究为进一步的研究奠定了基础。王说，一个方向是使用扩展的数据集来探索除TCF4外的其他主调节因子是否对精神分裂症有作用。如果是这样，也许最终有可能将精神分裂症患者划分为对特定治疗更敏感的亚组，就像在许多癌症中发生的那样，以帮助在精神疾病中实施精准医疗。

        Doostparast补充说，其他方法可能包括在单细胞水平上研究功能基因组学，以评估受基因表达失调影响最大的细胞类型。该研究是将计算方法和基于干细胞的实验模型相结合，以解开复杂的精神疾病基因网络的首批成功案例之一。

        王指出了这项研究的局限性。实证验证的重点是神经祖细胞和谷氨酸能神经元，但其他细胞类型可能在未来进行研究，如间质细胞和小胶质细胞，这也涉及到精神分裂症的发展。

        来源：Medindia

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