研究人员发现，包括MUC1肾病在内的几种遗传疾病可能共享一种新的分子机制，并确定了一种有希望的治疗先导。

        研究人员早就知道，数十种被称为“毒性蛋白病”的遗传性疾病，是由细胞中特定的错误折叠蛋白积聚而引起的。但是，导致这种积累的分子机制仍然是一个谜——阻碍了开发治疗方法的努力。

        ,麻省理工和哈佛大学的研究人员和布莱根妇女医院(BWH),在《细胞》杂志上撰文,发现其中一些有毒proteinopathies可能出现从一个以前从未发现过的原因:果酱在特定一步细胞运输网络称为分泌通路,提供蛋白细胞表面或细胞的protein-disposal系统之一。

        这项发现来自一项名为MUC1肾病(MKD)的罕见疾病的研究，研究人员表示，这种疾病是由于一种名为MUC1的蛋白质折叠错误，在肾细胞中有害的积聚。此外，研究人员发现，细胞无法清除错误折叠的蛋白质，可以追溯到分泌途径中的一个特定分子步骤——而且，值得注意的是，一种名为BRD4780的化合物可以清除交通堵塞。该化合物在人类肾脏细胞和肾脏类器官(从病人细胞中设计的微型培养皿中的肾脏)以及MKD动物模型中发挥作用。BRD4780可能是开发针对MKD和其他几种目前尚无治疗方法的毒性蛋白病的新药的起点。

        “出乎我的意料的是,在研究MKD背后的机制的过程中,我们发现了有趣的新生物学细胞如何处理错误折叠的蛋白质,和这些关键的见解可以帮助我们解决一些毁灭性的疾病,”研究高级作者安娜Greka说,协会成员和广泛的肾病倡议主任(韩国)、哈佛医学院副教授,BWH的肾脏专家。“我们的团队正夜以继日地工作，将这些发现转化为一种新的治疗方法，我们可以尽快将其带给患者。”

        2013年,广泛的总统领导的研究小组和创始董事Eric Lander和在医疗和种群遗传学研究所成员和项目主任马克·戴利追踪的遗传根MKD(以前称为髓囊性肾脏疾病,或MCKD):添加一个字母在基因粘蛋白1 (MUC1)。

        这种突变导致一种名为MUC1-fs的截断错误折叠蛋白的产生，这种蛋白会聚集在患者的肾细胞中。随着MUC1-fs的积累，肾脏细胞死亡，最终导致肾衰竭。

        寻找药物类化合物可能有助于明确MUC1-fs细胞,第一作者和博士后莫兰Dvela-Levitt KDI, Greka和他们的同事们转向了广泛的药物再利用中心——收集超过3700种化合物在药物开发过程的不同阶段,由研究所维护中心疗法的发展。他们的研究发现了BRD4780，这是一种从未进入临床的化合物，当它作为一种降压药被证明不成功时，就被丢弃了。Greka, Dvela-Levitt和他们的同事发现BRD4780可以消除MUC1-fs，不影响正常的MUC1，并阻止带有MKD突变的肾细胞死亡。

        当研究人员仔细观察时，他们惊奇地发现BRD4780不与MUC1-fs结合。相反，它依附于TMED9，一种所谓的“货物受体”，携带蛋白质货物沿着分泌途径。

        在人类肾脏细胞、MKD小鼠模型和病人来源的肾脏器官中进行的实验表明，货物受体可以捕获MUC1-fs。这阻止了错误折叠的蛋白质到达溶酶体(一个负责咀嚼无用蛋白质的细胞器)，导致MUC1-fs在肾细胞中上升到危险的水平。

        研究人员注意到，当BRD4780与TMED9结合时，货物受体释放其对MUC1-fs的控制，允许细胞降解错误折叠的蛋白质。使用CRISPR敲除TMED9基因也有同样的效果。

        “这是一种全新的生物学，”格雷卡说。“我们不知道像TMED9这样的货物受体可以阻止并最终干扰错误折叠蛋白的破坏。问题是，同样的生物学原理是否在其他条件下也起作用，这是由错误折叠的蛋白质堆积造成的?”

        超过50种疾病被认为是毒性蛋白疾病，包括色素性视网膜炎(RP，视网膜退化的遗传性失明)和umod相关的肾病(UKD，另一种罕见的遗传性肾病)。格雷卡和她的同事们推断，分泌途径的类似问题可能是这些疾病中至少一些的罪魁祸首。

        在体外实验中，研究人员发现BRD4780可以降低RP和UKD细胞的错误折叠蛋白水平，提高细胞存活率。Greka和她的同事估计，类似于BRD4780的药物可能逆转大约20种疾病，这些疾病中错误折叠的蛋白质会在分泌途径的早期被困住。

        格雷卡说:“这些疾病中的许多可能与同一机制有关。“我们的下一步是对货物受体有更深入的了解，为什么它们能阻止错误折叠的蛋白质被消灭，而它们本应该被消灭，并弄清楚如何开发药物来对抗它们。”

        来源：Medindia

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