早在2005年，当菲利普·弗里德兰德医学博士完成他的研究时，第一次检查点抑制剂临床试验才刚刚开始，他对免疫疗法非常感兴趣。
“我们几个人坐在一个房间里，我说我想把重点放在黑色素瘤上，”弗里德兰德说。
“我的一个朋友说了一些话，大意是‘哦，所以你要专注于临终关怀了，’当时，这是一个相当准确的评估，”他评论道。
现在黑色素瘤肿瘤医疗项目主任Tisch癌症研究所在纽约市西奈山,过去二十年里看过这样一个改善晚期黑色素瘤患者的预后治疗这种癌症可以被认为是医学最伟大的成功故事之一。
转移性黑色素瘤曾一度几乎被判死刑，平均存活时间不到一年。现在，有些病人活了几年，有些活了10年以上。
临床医生现在正在讨论一种对治疗有反应的患者的“功能性治疗”。
纽约市纪念斯隆-凯特琳癌症中心(Memorial Sloan Kettering Cancer Center)的医学肿瘤学家、医学博士保罗·b·查普曼(Paul B. Chapman)说，一个明显的变化是，“我们的诊所变得非常拥挤。”
他说:“我们的病人活得更久了，我们现在能见到他们好几年了，这是以前闻所未闻的。”
这些变化是由几个因素共同作用的结果。弗里德兰德解释说:“一个是更好地了解了免疫系统和黑色素瘤的分子生物学，以及它的突变情况。”“其次是制药行业开发针对免疫系统成分和突变蛋白的药物的能力。”
这导致了大量的黑色素瘤的新疗法,包括免疫疗法与检查点抑制剂如ipilimumab (Yervoy,百时美施贵宝)nivolumab (Opdivo,百时美施贵宝公司),pembrolizumab (Keytruda,默克公司)等,以及靶向治疗旨在BRAF和MEK突变,包括vemurafenib (Zelboraf Genentech /罗氏),dabrafenib (Tafinlar,诺华公司)和许多其他人。
在过去的15年里，这些新的治疗方法在黑色素瘤领域取得了一些“惊人的”进展，医学博士杰弗里·m·法尔玛(Jeffrey M. Farma)说，他是位于宾夕法尼亚州费城的福克斯蔡斯癌症中心黑色素瘤和皮肤癌项目的联合主任。
“从历史上看，我们永远不会真的认为晚期黑色素瘤患者可以治愈。但是现在我们看到的是那些对广泛的转移性疾病有特殊反应的病人，他们在5年多的时间里没有任何疾病的迹象。”他继续说道。
“在我的实践中，这仍然让我感到惊讶，”他指出。“我们必须通过研究来确定如何改善这些持久的深层反应。”
为了说明这些疗法对那些对它们有反应的病人有多么深远的影响，Farma解释说，他把他的一个病人的PET扫描给他的每一个新医学生、住院医生和同事看。扫描显示软组织、淋巴结、肝脏、腹部和肺部有无数的转移。
减少过早死亡
美国癌症协会(American Cancer Society)最近向全国发布的一份关于癌症的报告强调了在减少黑色素瘤导致的过早死亡方面取得的显著进展。从2012年到2016年，这是最新的数据，平均死亡率下降了5%。最值得注意的是，在美国黑人中这一比例更高，约为9%。
美国癌症协会(ACS)国家办公室的副首席医疗官J. Leonard Lichtenfeld医学博士说:“对于一种我们没有有效治疗方法的非常严重的疾病来说，这是一个惊人的变化。”
然而，他强调，仍有许多晚期黑色素瘤患者对治疗没有反应。
不久之前，提供很少
查普曼还记得，就在不久以前，药物对这些病人几乎没有作用。他记得听到同事们这么说“黑色素瘤给癌症带来了坏名声!”
然而，查普曼指出，在那个时期，黑色素瘤并不比其他癌症严重多少——许多其他类型的肿瘤也没有什么治疗选择。
“但预后仍然很差，”他说。
“在那些日子里，我们有一些治疗黑色素瘤的方法，有时有效，但大多数无效，”他说。“我们偶尔会遇到一位疗效明显的病人，偶尔还能治愈，但这种情况很少见。”
他指出，直到2011年，只有两种治疗转移性黑素瘤的方法得到批准:达卡巴嗪化疗和高剂量白细胞介素2 (HD IL-2)免疫疗法，但这两种方法在延长生命方面都不是很有效。
查普曼解释说，化疗曾经是护理的标准，但现在通常用作三线治疗。“只是现在不那么常用了，而且资历越浅的医生甚至不知道剂量。”
达卡巴嗪是1975年第一个被批准用于治疗转移性黑色素瘤的全身用药，但也是最后一个因该适应症获得批准的化疗药物。
弗里德兰德说:“达卡巴嗪的反应率在5%到20%之间，对患者的生存没有任何好处。”“随后的化疗联合研究也没有显示出任何生存益处，这非常令人失望。”
1998年，HD IL-2被批准用于治疗转移性黑色素瘤，其治愈率约为16%，耐久治愈率约为5%，Friedlander解释说。“但这是针对非常精选的一组能够承受心肺副作用和其他毒副作用的患者，尽管它突出了免疫系统在对抗黑色素瘤中的作用。”
1995年，干扰素alfa-2b被FDA批准用于无病但仍有高复发风险的患者切除后的辅助治疗。
“我们过去提供辅助性干扰素，希望减少复发的机会，”Farma评论说。但它并没有延长总生存期，而且显著的毒性限制了它的使用。
他解释说:“这是一年的治疗，最初的一个月是在医院输液，然后11个月里每周注射三次。”“大多数病人因为毒性而没有完成治疗。它让你感觉你得了流感，肌肉酸痛，疲劳和脱水。”
两项进展相互独立，从本质上劫持了晚期黑色素瘤的治疗进程。
第一个是人类基因组计划，它绘制并加强了对人类基因的理解，为破译癌症的发病机制奠定了基础。肿瘤的遗传和表观遗传改变的发现使得靶向治疗和诊断测试的发展成为可能，这些测试可以确定哪些患者最有可能受益。
BRAF的突变最初在2002年被描述，V600E是最常见的突变。查普曼说:“我们了解到BRAF突变在许多癌症类型中反复出现，但它在黑色素瘤中确实很突出。”“我们在大约一半的病人身上看到了这种情况。”
研究人员开始研究抑制BRAF的小分子，为新的靶向治疗铺平了道路。2011年，FDA批准vemurafenib用于BRAF-V600E突变无法切除或转移的黑色素瘤患者。两年后，dabrafenib也因为同样的症状得到了监管机构的赞许。
随后批准了其他靶向药物，包括MEK抑制剂和这两组不同药物的组合。
另一个进步是免疫疗法。
事实上，这正是吸引查普曼进入这一领域的原因。他说:“人们对它有浓厚的兴趣，这就是为什么我被诊断为黑色素瘤，因为这是唯一一个真正在研究免疫疗法的领域。”“黑色素瘤医生是唯一真正研究它的人，人们认为黑色素瘤可能对免疫疗法更有反应。”
他指出，在“早期”，很少看到回应。“有迹象表明，干扰素有时会起作用，而一些数据表明，白细胞介素2对其他患者也有作用。”
免疫检查点抑制剂药物的出现是癌症免疫治疗的一个非常重要的发展，但查普曼回忆说，非常早期的实验工作并不是那么激动人心。他说:“说实话，当这些药物在老鼠身上进行测试时，结果并不是特别令人吃惊，这和其他药物在临床中不起作用的效果差不多。”“但它显示了CTLA-4抗体的足够的信号，值得在人体试验中进行测试。随后产生了更活跃的抗pd -1抗体。”
转折点出现在2010年，当时在美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上报告的结果首次表明，在这种情况下的3期随机对照试验中，总体生存率有了改善。
这些初步结果来自一项试验，接受ipilimumab联合肽疫苗治疗的转移性黑色素瘤患者的中位生存期为10个月，而仅接受疫苗治疗的患者的中位生存期为6.4个月。Ipilimumab还显示，与肽疫苗相比，存活率在12个月(46%对25%)和24个月(24%对14%)时几乎翻了一番。
以CTLA-4为靶点的Ipilimumab成为第一个被批准用于黑色素瘤治疗的检查点抑制剂。
弗里德兰德指出:“这项研究十年后，有一小部分患者在十年前接受了最初四次注射后仍然存活，而且情况良好。”
2013年，通过对近5000名患者的大规模汇总分析，数据显示，使用ipilimumab治疗的一些转移性黑素瘤患者在10年后仍然存活。这表明21%-22%的患者在3年内存活，并且总体生存曲线趋于平稳。此外，17%的患者在7年后仍然存活，此后没有死亡，数据库中最长的随访时间为9.9年。
紧随ipilimumab之后的是在同一免疫通路上另一处发挥作用的新药——这些药物可以阻止程序性细胞死亡(PD)，如pembrolizumab和nivolumab。与ipilimumab相比，它们显示出更高的应答率和更低的严重不良事件发生率，以及更好的无进展生存率和总生存率。
另一项进展是将两种不同的免疫治疗作用机制结合起来，ipilimumab和nivolumab联合使用比单独使用这两种药物效果更好。
最近报道的将死067试验结果显示联合治疗优于单一治疗。nivolumab和ipilimumab联合使用的5年总生存率为52%，而nivolumab为44%，单独使用时为26%。
5年无进展生存期反映了总体生存数据，因为它也显示了联合用药的明显益处(36%)，而单独使用nivolumab的益处为29%，单独使用ipilimumab的益处为8%。
“因为ipilimumab和PD-1抑制剂作用于免疫系统的不同部分，所以有了将两者结合的想法，”Friedlander说。“我们现在看到的ipilimumab和nivolumab联合使用的应答率为60%，但正如预期的那样，还有更多的免疫介导毒性。”
所有的联合治疗方法都没有进行过比较，所以目前还不知道哪一种可能是最理想的。“类似地，BRAF/MEK抑制剂组合并没有以随机方式与前期免疫治疗进行比较，以确定哪种是更好的启动治疗，”Friedlander补充说。“还有很多未知因素。”
新药批准
随着每一种新药的批准，存活率越来越高。但这是否意味着这些病人都被治愈了呢?
查普曼相信病人是可以治愈的。“从我们自己的大系列中，这是最古老和最大的系列之一，大约75%的完全应答者在停止治疗3年后仍然处于完全缓解状态，”他说。“我认为我们已经治愈了其中的一些。”
他补充说，“只要患者愿意，”就会继续随访。
去年在《医景视频评论》,杰弗里·韦伯,医学博士,医学肿瘤学家劳拉和艾萨克·波尔马特癌症中心在纽约市纽约大学Langone健康,还提到了马勒当在讨论原始主题- 001试验的结果的pembrolizumab四期转移性黑色素瘤患者。他指出，在655名患者中，有16%的患者在两年后完全恢复。
韦伯说:“我个人的预测是，许多在2年后完全恢复的患者很可能会被治愈。”
“在免疫治疗时代，我们现在可以开始讨论黑色素瘤患者的治疗方法，”他总结道。
该领域的另一位专家也使用了“c”这个词。Suzanne L. Topalian医学博士，马里兰州巴尔的摩约翰霍普金斯医学院的Bloomberg-Kimmel癌症免疫治疗研究所副主任，最近发表了一些nivolumab最初临床试验的长期生存数据。结果显示总体存活率呈“长尾巴”，3年后趋于平稳。黑色素瘤患者的5年总生存率为34%，肾细胞癌患者的5年总生存率为28%，非小细胞肺癌患者的5年总生存率为16%。
“功能性治疗”的概念已在艾滋病毒中被用来描述这样一种病人，他患有无法检测到的病毒血症，没有疾病进展，没有CD4细胞丧失，也没有艾滋病毒传播，即使这种病毒本身还没有从体内完全根除。
在癌症领域，同样的概念早在20多年前就被提出(临床肿瘤学杂志，1995;13:801-807)，在新的治疗方法和对疾病的认识之后，药物控制癌症可能会给患者带来同样可接受的结果。
讨论治疗的犹豫
他补充说:“和我这一代的许多医生一样，我从小就接受这样的观念:治愈是每个人都渴望达到的目标，但我们也知道，许多癌症可以潜伏多年甚至几十年后才会再次出现。”
他说:“这是真的，例如，乳腺癌患者在首次诊断出乳腺癌后10至15年可能会复发。”“因此，许多肿瘤学家不愿说病人可以治愈。”
作为另一个例子，他提到了何杰金氏病，现在正在接受化疗和放疗，许多患者获得了长期生存。然而，他参与的一项分析发现，“即使我们看到的是长期存活——即使患者使用新的治疗方法生存了10-15年——他们体内仍然有疾病的痕迹，”他解释说。“我们发现，如果他们意外死亡，他们的体内仍有霍奇金淋巴瘤的痕迹，即使没有任何临床检测手段，至少用当时的技术是这样的。”
利希滕费尔德评论说，另一个问题是生活质量，这需要与治疗一起实现。
在儿童白血病和其他癌症方面取得了成功，这些癌症的存活率现在非常高，但这些儿童是在治疗的副作用的影响下成长的。利希滕费尔德说:“一个人能够生存并不意味着他能够兴旺发达，这是我们需要理解和解决的问题。”
他补充说，治愈病人的潜力今天就在这里，但要实现这一目标，“我们需要关注护理的质量、获得护理的途径以及对护理的支持。”
他总结说:“我希望看到每个人都能得到治愈，但在我们达到这一点之前，我希望看到每个人都能得到最好的治疗，而不是设置障碍。”
Farma没有披露任何相关的财务关系。查普曼报告了与Rgenix、百时美施贵宝、Genentech、武田制药、Cell Medica、默克、Immunocore和辉瑞的关系。利希滕菲尔德是全国皮肤癌预防委员会的联合主席，他没有得到任何补偿。弗里德兰德报告了与Regeneron, Array, Aspyrian, Incyte, Clovis, Allergan和Marrimack的关系。Topalian披露了大量财务信息。
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