乔治亚医学院和奥古斯塔大学乔治亚癌症中心的科学家发现了治疗难治性肺癌的途径。

        科学家发现，第一步似乎是肺癌细胞表达高水平的分子TIMP-1，传统上认为是一种肿瘤抑制剂，但高水平已经与患者预后不良有关。TIMP-1随后上调免疫系统调节剂IL-6的表达，IL-6已经与癌症化疗的耐药性有关。

        水平在接受化疗时进一步升高，化疗是他们研究的常见非小细胞肺癌的主要治疗手段。

        癌症生物学家蒙塔兹·罗嘉尼(Mumtaz Rojiani)博士说，化疗耐药是这种肺癌的一个大问题，尤其是当癌症复发时，它的侵袭性也更强。

        为了了解TIMP-1是如何发挥作用的，Rojiani和她的同事们首先研究了TIMP-1是否能使癌细胞具有分泌化疗药物的不可思议的能力。虽然他们在对人类肺癌细胞的研究中没有发现这种现象的证据，但他们确实看到了IL-6水平的升高。

        IL-6是一种糖衣蛋白，可以使炎症升高和降低，而且在某些癌症中，IL-6实际上已经被证明可以调节TIMP-1，而不是相反。

        但至少在肺癌中，科学家们看到TIMP-1在避免细胞自杀方面起了带头作用，这是一个自然过程，当细胞功能失调时就会发生。

        “至少在肺癌中，我们发现是TIMP-1在控制IL-6，”发表在《癌症》杂志上的通讯作者Mumtaz Rojiani说。

        “我们第一次证明，如果TIMP-1上升，IL-6就会上升，如果TIMP-1下降，IL-6就会下降……我们已经用多种不同的方式证明了这一点。

        他们的工作表明，这种破坏性的双重水平可能是一个更有价值的指标，病人的预后，以及一个重要的新目标，以改善它。

        在他们的研究中,他们观察人类非小细胞肺癌细胞和相同的细胞TIMP-1淘汰出局,然后使用两个一线化疗药物吉西他滨、顺铂,发现il - 6生产下降和细胞死亡上升以应对药物在细胞TIMP-1失踪,Mumtaz Rojiani说。

        “我们给了这两种化疗药物，当我们观察这些药物的效果时，我们发现TIMP-1正在影响细胞株的凋亡，当我们把它敲下来时，我们发现即使有这些药物存在，细胞也会发生更多的凋亡，”Mumtaz Rojiani说。“所以我们知道TIMP-1会影响细胞凋亡。”

        当他们加入TIMP-1时，他们看到IL-6回升，细胞存活率增加，她说。事实上，当他们给予更多的IL-6时，细胞死亡也减少了，但是仅仅添加TIMP-1也会增加IL-6，并且使用抗体中和TIMP-1也会降低IL-6的水平。

        Mumtaz Rojiani说，当他们再次观察存活下来的癌细胞时，发现它们甚至比原来的细胞更耐治疗，并且TIMP-1和IL-6水平更高。

        Amyn Rojiani说:“你可以培养出比原来的癌细胞水平更高的具有化学抗性的克隆体。”

        为了确保IL-6在这个较高的水平上发挥作用，他们研究了下游的IL-6信号通路，其中包括STAT3，一个基因活性的调节器。STAT3是已知的参与控制细胞生长和分裂，运动和凋亡，所有这些癌症使用。随着IL-6水平的升高，他们观察到STAT3进入细胞核，这意味着它也被激活了。

        看看这个肿瘤促进协同他们发现了在人类肺癌细胞系也发生在病人,他们求助于癌症基因组图谱数据库,编制的国家癌症研究所,其中包括从患者和全基因组测序的样本一个巨大的各种各样的结果,包括化疗抵抗和死亡,魏肖博士说,MCG博士后和研究报告的第一作者。

        他们发现，TIMP-1和IL-6水平较低的非小细胞肺癌患者存活率较高，而且这两种基因通常同时升高。此外，IL-6升高对生存率的影响没有TIMP-1升高那么大。但他们发现，当两者都升高时，患者的存活率要比单独升高TIMP-1时差得多。“双基因的特征变得非常重要，”Mumtaz Rojiani说。

        下一步包括研究STAT3在这种情况下是如何帮助减少细胞凋亡的。他们已经想知道是否存在某种前馈机制，这也意味着active STAT3做的另一件事是激活更多的TIMP-1。

        他们还想研究其他癌症，看看是否也发生了同样的连锁反应，尤其是在那些其他人已经报道IL-6驱动TIMP-1的癌症中。他们说，顺序当然很重要，因为它有助于定义下游分子的功能。

        他们的研究首次报道了TIMP-1影响IL-6的这种关系，IL-6在这种最常见的肺癌类型中激活STAT3。多项研究表明，TIMP-1在肺癌细胞中明显高于健康肺细胞。科学家们说，他们的研究确定了TIMP-1升高在癌细胞对化疗产生耐药性过程中的作用。

        癌症大量使用基质金属蛋白酶或基质金属蛋白酶及其天然抑制剂TIMP-1。损伤后，基质金属蛋白酶会分泌出来，降解邻近的组织，比如胶原蛋白，这样大量的细胞和因子就可以进入细胞内进行修复。

        Amyn Rojiani说，尤其是在修复过程接近尾声的时候，TIMP-1的水平会增加，以帮助防止修复过程失控，并防止健康组织被破坏。癌症利用基质金属蛋白酶，以确保它可以在其主要部位生长并传播到其他部位。

        科学家说，如果我们没有受伤或癌症，我们的TIMP-1水平很可能非常低。

        来源：Medindia

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