摘要
美国国立卫生研究院(National Institutes of Health)和辛辛那提儿童医院医疗中心(Cincinnati Children's Hospital Medical Center)的科学家开发了一种针对癌细胞逃逸路径的新疗法。研究结果发表在《科学转化医学》杂志上。
美国国立卫生研究院(National Institutes of Health)和辛辛那提儿童医院医疗中心(Cincinnati Children's Hospital Medical Center)的科学家开发了一种针对癌细胞逃逸路径的新疗法。研究结果发表在《科学转化医学》杂志上。
在一系列的研究中，研究人员发现了一种细胞途径，可以让急性髓系白血病急性髓系白血病急性髓系白血病急性髓系白血病(AML)这种致命的血液和骨髓癌症避开一类有希望的药物的活性。然后他们设计了一种化合物，似乎能对癌症发起双管齐下的攻击。
在几个实验中，该化合物阻止了导致AML的突变蛋白。与此同时，它阻止了癌细胞避开这种化合物影响的能力。
辛辛那提儿童医院的Daniel Starczynowski博士、美国国立卫生研究院国家推进转化科学中心的Craig Thomas博士和他们的同事希望更好地理解由一种名为FLT3的突变蛋白引起的AML形式的耐药性。这种类型的急性髓系白血病约占所有新诊断急性髓系白血病病例的25%，患者往往预后较差。更深入地了解耐药性过程可以帮助他们找到改善治疗方案的方法。
FLT3属于激酶的一类。激酶是在细胞生长和增殖中起作用的蛋白质。当激酶超时工作时，它们会导致一些癌症。阻断激酶活性的药物在治疗癌症方面一直很有效。虽然这些药物中的许多最初都能发挥作用，而且常常与其他疗法结合使用，但癌细胞往往能找到绕过药物作用的方法，重新开始生长。
对许多病人来说，这种耐药性可能是致命的。FLT3总是在这些癌细胞中被激活，为细胞的生长和分裂发送化学信号。科学家已经设计出药物来阻止FLT3的活性，但AML细胞最终还是找到了从其他地方获得生长信号的方法。
为了弄清楚这是如何发生的，斯塔奇诺斯基的团队用一种抑制剂药物治疗了实验室中生长的flt3突变癌细胞。这种药物最初杀死了许多癌细胞。科学家们仔细检查了存活下来的AML细胞，包括在耐药细胞中开启和关闭的基因。
他们发现白血病细胞现在通过免疫系统通常用来对病毒和其他入侵者作出反应的系统，从不同的蛋白激酶中获得化学生长信号。对接受FLT3抑制剂治疗的患者的AML细胞进行的实验显示了类似的结果。
Starczynowski说:“我们认为这些白血病细胞受到FLT3抑制剂药物的压力，因为它阻断了它们迫切需要的生长信号。”“这些细胞找到了另一种方式，通过另一种途径获得这些信号，这种途径是由参与免疫系统的激酶IRAK1和IRAK4组成的复合物，可以弥补这一缺陷。”
为了证明他们的理论，科学家们在实验室中对白血病细胞模型和白血病患者的细胞进行了一系列实验，结果表明，同时抑制FLT3和IRAK1-IRAK4活性比只抑制FLT3对细胞的毒性更大。
为了防止这种耐药性，NCATS团队用一种单一的化合物来阻断FLT3和IRAK激酶的活性。从IRAK4抑制剂开始，他们开发了一种化合物，对所有三种蛋白激酶都有效。这些努力导致了一种新的化合物，NCGC1481，它可以有效地阻断在实验室的人类癌细胞和从病人身上提取癌细胞的小鼠模型中激酶的活性。(NCGC是NCATS化学基因组中心的缩写。)
“NCGC1481不仅能阻止突变蛋白引起的癌细胞生长，还能阻止癌细胞的逃逸路线，”第一作者凯特琳·梅尔加博士说。“在我们测试的模型中，结果是一种活性更高的化合物。”
这一发现可能也适用于许多其他癌症。Starczynowski说:“已经有证据表明，这可能是一种对蛋白激酶抑制剂药物的普遍抗癌机制。”“从理论上讲，使用能同时影响多种激酶的药物，以及其他种类的癌症疗法，可能是有效的治疗方法。”
目前，NCGC1481仍在进行中。
Thomas说:“激酶抑制剂的开发旨在在重要的靶点(如FLT3和IRAK1-IRAK4)和不重要的靶点之间穿针打针。”“我们仍在研究最终产品，希望能推进临床测试。”
来源：Medindia
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