南卡罗莱纳医科大学(MUSC)的两个合作研究小组在癌症生物学和癌症免疫学的背景下研究脂质信号通路，他们最近发表的研究成果表明，已知对调节T细胞功能至关重要的信号通路是相互关联的。

        两组科学家合作研究了SphK1蛋白激酶(SphK1)产生的脂质sp1p (S1P)在调节T细胞分化中的作用。他们的研究结果发表在网上的上，结果显示，T细胞中SphK1的缺失以及由此导致的S1P水平的降低促进了中医表型的维持，并抑制了它们向treg分化。最终，这个信号通路改善了T细胞介导的免疫治疗。

        三个不同的信号通路都被认为是重要的调控T细胞功能:细胞因子interleukin-15 (IL-15)促进中央存储器像T细胞(Tcm)能够杀死多余的细胞表型,转化生长因子β(TGF - ?)将T细胞分化成T调节细胞亚群),和过氧物酶体proliferator-activatedγ受体(PPAR)调节脂质代谢,它是重要为T细胞提供能量。然而，这些途径决定T细胞功能的机制尚不清楚。

        “关于SphK1在肿瘤中的作用，我们已经知道了很多信息，但是关于SphK1如何调控T细胞功能，我们知之甚少，”Shikhar Mehrotra博士说，他是霍林斯癌症中心(HCC)的联合高级作者、细胞治疗单位的副主任和MUSC的副教授。

        为了评估SphK1对T细胞的影响，通过基因和化学药物抑制SphK1的功能。他们发现，抑制SphK1，从而降低S1P水平，导致中医表型，减少肿瘤大小和降低临床前癌症模型的死亡率。

        “当我们抑制由SphK1产生的S1P时，我们可以使这些T细胞更活跃地杀死肿瘤，”Besim Ogretmen博士说。“我认为这是第一次发现体内的脂质信号可以在调节T细胞对抗癌细胞的功能中发挥重要作用。”

        接下来他们研究了SphK1如何影响T细胞表型的机制。S1P水平的缺失增加了一种转录因子的活性，这种转录因子可以激活与记忆表型相关的基因。此外，S1P的缺失降低了PPAR的活性。，有两个后果:PPAR降低?活动阻止T细胞分化为treg，并降低PPAR?活动导致能量生产中脂质利用率的增加。累积来看，S1P缺失的多重影响导致了中医表型的形成。

        “这是一种上游分子，以许多不同的方式调节T细胞，”Mehrotra说。

        这些分子细节解释了之前已知的T细胞调节的不同影响。IL-15通过抑制SphK1和S1P导致中医表型;相反,TGF - ?通过激活SphK1将细胞推向Treg表型。此外，这些不同的通路相互影响，错综复杂地控制T细胞的命运。

        Mehrotra说:“一切都必须保持平衡，直到感染增加了免疫反应过度活跃时的信号。”“然后Tregs需要耐受我们的免疫系统，并防止自身免疫。然而，为了对抗癌细胞，我们需要打破这种耐受性，因为我们需要T细胞变得异常活跃。”

        常见的癌症治疗通常以化疗为中心，化疗不仅能杀死癌细胞，还能杀死免疫细胞。以SphK1为靶点可以使免疫细胞粘附在周围，瞄准并杀死癌细胞。此外，Mehrotra和Ogretmen已经证明，在临床前模型中，使用一种名为PD1的药物与抑制SphK1的化合物混合使用，可以提高治疗效果。

        “体内的癌细胞和免疫细胞之间有很多交流，”Ogretmen说。“我们还没有真正理解这种交流，也不知道癌细胞是否向T细胞发出信号，增加它们的S1P水平，使它们变得更不活跃。”

        有趣的是，癌细胞中的S1P水平很高，这使得它们能够更好地存活。这也可能影响T细胞靶向癌细胞的能力。这项新研究表明，S1P的缺失可能有两种作用，一种是抑制癌细胞存活，另一种是促进T细胞活性。

        “这为进一步的研究开辟了许多有趣的领域，”Mehrotra说。“现在我们知道，仅仅通过调节S1P的内在水平，就可以达到不同的表型。”

        “关键是理解这种途径如何调控T细胞功能和分化的机制，”Ogretmen补充说。

        这项工作为通过抑制S1P的积累来校准T细胞免疫治疗癌症铺平了道路。未来的工作将致力于在几个临床前癌症模型中验证这一途径。虽然不同的模型系统之间的作用机制不应该发生变化，但这是将该疗法引入临床的重要下一步。此外，Mehrotra和Ogretmen认为这一途径有可能调节自身免疫性疾病，如多发性硬化症、狼疮和结肠炎。

        来源：Medindia

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